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Objetivos: realizar un meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados (ECA), [incluyendo 6 ensayos publicados recientemente sobre drogas con efecto incretina y efectos cardiovasculares (CVOT)], con el objetivo de evaluar el riesgo de cáncer de páncreas relacionado con este grupo de drogas en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)
Materiales y métodos: durante el período comprendido entre el 1 de enero de 2007 y el 1 de mayo de 2017, se realizaron búsquedas de ECA en las bases de datos PubMed, Embase, registro Central Cochrane y ClininalTrials.gov, en personas con DM2 que compararan fármacos basados en incretinas con placebo u otros antidiabéticos, con duración del tratamiento y seguimiento de = 52 semanas. Dos revisores evaluaron los estudios, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de forma independiente y por duplicado.
Resultados: se identificaron un total de 33 estudios (n = 79.971), incluidos los 6 CVOT, con 87 eventos de cáncer de páncreas. El riesgo de cáncer de páncreas no aumentó en pacientes tratados con fármacos basados en el efecto incretina en comparación con los controles (odds-ratio [OR] 0,67, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,44-1,02). En los 6 CVOT, se identificaron 79 eventos de cáncer de páncreas en 55.248 participantes. Las estimaciones agrupadas de los 6 CVOT mostraron una tendencia idéntica (OR 0,65; IC del 95%: 0,42-1,01). En particular, en el subgrupo de participantes que recibieron tratamiento y seguimiento durante =104 semanas, se identificaron 84 eventos de cáncer de páncreas en 59.919 participantes, y un menor riesgo de cáncer de páncreas fue asociado con terapias basadas en incretinas (OR 0,62, 95 % CI 0.41-0.95).
Conclusiones: El tratamiento con fármacos basados en las incretinas no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de páncreas en personas con DM2. En cambio, podría tener un efecto protector de cáncer de páncreas en pacientes tratados durante =104 semanas.
Comentario:
Las terapias basadas en incretinas incluyen los agonistas del receptor del péptido simil glucagón 1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Poseen un efecto antihiperglucémico de una manera dependiente de la glucosa y son beneficiosas para el control del peso. Recientemente, los resultados alentadores de dos ensayos sobre efectos cardiovasculares (CVOT) han demostrado que pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y con alto riesgo cardiovascular. Por estas características favorables, han sido recomendados como opciones terapéuticas destacadas en pacientes con DM2.
Sin embargo durante muchos años, han surgido dudas sobre la seguridad pancreática de esta familia de fármacos, ya que algunos autores informaron un aumento de los riesgos de pancreatitis y cáncer de páncreas asociados con su uso. A partir de entonces, se han realizado múltiples estudios investigando su seguridad, algunos de los cuales arrojan resultados contradictorios.
Se sabe que los pacientes con DM2 tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de páncreas, con altas tasas de mortalidad. Desafortunadamente, el cáncer de páncreas todavía carece de una estrategia de tratamiento efectivo y tiene elevadas tasas de morbi-mortalidad. Se ha argumentado que las drogas incretinas son un potencial inductor de pancreatitis aguda y crónica, por lo tanto, a largo plazo, podrían promover el desarrollo de lesiones pre-neoplásicas y aumentar el riesgo de cáncer de páncreas. Sin embargo, un creciente número de informes, ensayos clínicos, estudios de cohortes y revisiones sistemáticas no han mostrado un mayor riesgo de pancreatitis asociada con terapias basadas en incretinas. En el presente estudio, los resultados fueron similares a esos informes, proporcionando evidencia adicional para la seguridad pancreática de estas drogas. Se realizó además un análisis de los 2 grupos de drogas que comprende esta familia por separado (agonistas GLP-1 e Inhibidores DPP-4) y no hubo diferencias en los resultados.
En este estudio también se analizó un subgrupos que mostró que el tratamiento con estos fármacos durante = 2 años redujo significativamente (38%) el riesgo de cáncer de páncreas, en comparación con el grupo control. Esto fue descripto por trabajos previos. Estudios de laboratorio también han sugerido un efecto antitumoral ya que se demostró que los niveles del receptor de GLP-1 eran más bajos en los tejidos con cáncer que en el tejido pancreático adyacente al tumor, y niveles más bajo del receptor GLP-1 se asoció con peor pronóstico en pacientes con cáncer de páncreas. La activación del receptor GLP-1 con liraglutida inhibió el crecimiento y promovió la apoptosis de células de cáncer de páncreas humano in vitro, y atenuó el crecimiento de tumor pancreático en un modelo de ratón in vivo.
En conclusión, este metanálisis de 33 ECA con 79.971 participantes sugiere que el tratamiento con fármacos basados en incretinas durante = 52 semanas no se asocia con un mayor riesgo de cáncer de páncreas en pacientes con DM2. En cambio, el tratamiento con esta familia de drogas podría proteger contra el riesgo de malignidad pancreática, particularmente en pacientes con DM2 que recibieron el tratamiento durante = 104 semanas.
