Dos enzimas controlan el daño hepático en la esteatohepatitis no alcohólica

Dos enzimas controlan el daño hepático en la esteatohepatitis no alcohólica El equipo está desarrollando inhibidores de la caspasa 6 para más pruebas.
Agencia Latina de Noticias Medicina y Salud Pública

Hasta un 12 por ciento de los adultos en los Estados Unidos viven con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), una condición agresiva que puede llevar a la cirrosis o al cáncer de hígado.

Después de identificar una vía molecular que permite a la EHNA progresar hacia la muerte de las células del hígado, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego pudieron detener un mayor daño hepático en modelos de ratones con EHNA.

«Sabemos que el hígado graso causa inflamación y cicatrización en el órgano y que progresa a la cirrosis, el cáncer de hígado y la insuficiencia hepática«, dijo el autor principal Alan Saltiel, PhD, director del Instituto para la Diabetes y la Salud Metabólica de la UC en San Diego.

«Lo que nunca ha estado claro es el desencadenante que permite la transición de la inflamación crónica a la muerte celular. Ahora vemos que hay una progresión lineal a la insuficiencia hepática y encontramos una manera de detenerla en los ratones»,

agregó.
La supresión de la enzima AMPK y la activación de la caspasa-6, una enzima implicada en la apoptosis o muerte celular programada (en rojo), permite que la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) progrese hasta la muerte de las células del hígado.

Enzima AMPK

El cambio, informan los investigadores en la edición en línea del 7 de febrero de 2020 de Science, proviene de la supresión de la enzima AMPK, uno de los reguladores maestros del gasto energético, y del aumento de la actividad de la caspasa-6, una enzima implicada en la apoptosis o muerte celular programada.

Cuando la actividad de la AMPK es baja, la capacidad de una célula para quemar calorías disminuye, lo que resulta en el almacenamiento de grasa. El equipo alimentó a los ratones con una dieta alta en grasas y apagó la AMPK, esperando que su condición de hígado graso empeorara, pero no fue así. Sin embargo, la progresión a la EHNA y la insuficiencia hepática sí lo hicieron.

«Nos sorprendió ver que manipular la AMPK no regulaba dramáticamente el metabolismo como suponíamos que lo haría, sino que parecía estar regulando algo en transición del hígado graso a la EHNA y de la EHNA a la muerte de las células hepatocelulares«, dijo Saltiel.

«En este caso, el AMPK actuó como un sensor, manteniendo la muerte celular bajo control. Cuando se perdió la actividad de la AMPK, la muerte celular procedió sin control.

Resulta que la AMPK bloquea la actividad de la caspa 6, así que cuando la actividad de la AMPK disminuye, la caspa 6 se desata, actuando como una señal de muerte para las células del hígado»,

agregó.

Armado con este nuevo entendimiento de los roles de AMPK y caspase-6, el equipo aplicó un activador de AMPK, disminuyendo la actividad de caspase-6. Aunque esta acción no detuvo el hígado graso, sí detuvo la progresión del hígado graso a la EHNA y la subsiguiente muerte de las células del hígado. El mismo resultado se produjo cuando el equipo utilizó un inhibidor de la caspasa 6.

«La caspasa 6 se elevó tanto en modelos de ratones como en muestras de pacientes humanos que tienen EHNA. Nuestro estudio identifica dos posibles objetivos para frenar un mayor daño hepático. Tanto los activadores AMPK como los inhibidores de la caspasa 6 impidieron el camino molecular que conduce a la muerte sostenida de las células del hígado»,

dijo Saltiel.

El equipo está desarrollando inhibidores de la caspasa 6 para más pruebas.

Las muestras de pacientes humanos fueron proporcionadas por Rohit Loomba, MD, profesor de medicina en la División de Gastroenterología y director del Centro de Investigación NAFLD en UC San Diego, que está ayudando a dar forma a nuevas terapias para el tratamiento de la EHNA.

EHNA

La EHNA se refiere a una enfermedad que causa inflamación y cicatrización en el hígado. Con el tiempo, esto puede resultar en un endurecimiento permanente de los tejidos del hígado, la última etapa de la enfermedad hepática conocida como cirrosis. En el momento en que se desarrolla la cirrosis, el hígado lucha por realizar sus funciones normales, lo que puede causar una enfermedad grave y la muerte. Aunque se asemeja a la enfermedad hepática alcohólica, la EHNA se produce en personas que beben poco o nada de alcohol.

Los co-autores incluyen: Peng Zhao, Xiaoli Sun, Cynthia Chaggan, Zhongji Liao, Kai in Wong, Feng He, Seema Singh, Michael Karin y Joseph L. Witztum, todos en la UC San Diego.

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