La carga mutacional del tumor, los tratamientos previos, la infiltración de células T, la actividad del microambiente tumoral y el potencial proliferativo del tumor, son factores independientes que influyen en la respuesta a la inmunoterapia.
La inmunoterapia ha emergido en la última década como una de las armas más revolucionarias en la lucha contra el cáncer, un tratamiento que utiliza el propio sistema inmune del paciente para combatir las células malignas.
Este enfoque ha conseguido logros impresionantes, logrando incluso revertir el pronóstico de algunos tipos de tumores que antes parecían invencibles. Sin embargo, a pesar de su enorme potencial, no es una solución infalible.
Aunque los inhibidores de puntos de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia, han salvado la vida de miles de personas, su efectividad es limitada, ya que solo entre el 25% y el 30% de los pacientes responden favorablemente al tratamiento.
Esta limitación sugiere que, aunque la inmunoterapia ha transformado el panorama de los tratamientos oncológicos, el cáncer sigue presentando barreras que incluso estos medicamentos innovadores no pueden superar.
En un esfuerzo por entender por qué algunos pacientes responden de manera espectacular a la inmunoterapia mientras que otros apenas muestran mejoría, un grupo de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) publicó recientemente un estudio en la revista Nature Genetics.
En esta investigación, los científicos intentan dilucidar qué características clínicas y moleculares de los tumores influyen en la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario. A través de un análisis exhaustivo de datos genómicos y clínicos de 479 pacientes con metástasis, los investigadores identificaron cinco características clave que pueden predecir la eficacia de este tratamiento, hallazgos que posteriormente validaron en seis cohortes independientes, que incluyeron a unos 1,500 pacientes adicionales.
Uno de los principales descubrimientos del estudio es que la carga mutacional del tumor desempeña un papel crucial en la respuesta a la inmunoterapia. Los investigadores encontraron que los tumores con un mayor número de mutaciones en los genes de las células cancerosas tienden a responder mejor a los inhibidores de puntos de control inmunitario.
Esto se debe a que un mayor número de mutaciones en el tumor genera más neoantígenos, que son marcas moleculares específicas en las células malignas que el sistema inmune puede identificar con mayor facilidad para atacarlas y eliminarlas. Cuantos más neoantígenos se presenten en el tumor, más probable es que el sistema inmune reconozca las células cancerosas como una amenaza y las destruya.
Otro aspecto destacado en el estudio es el impacto que tienen los tratamientos previos en la eficacia de la inmunoterapia. Los investigadores observaron que los pacientes que habían recibido tratamientos como la quimioterapia o la radioterapia antes de iniciar la inmunoterapia tendían a tener una respuesta menos favorable.
Una posible explicación para este fenómeno es que los tratamientos previos pueden debilitar el estado basal del paciente, afectando su sistema inmunológico y reduciendo su capacidad para responder de manera efectiva a la inmunoterapia. Además, si el tumor ha resistido otros tratamientos, es posible que se trate de un cáncer especialmente agresivo y complejo, lo que disminuye las probabilidades de éxito de la inmunoterapia.
La infiltración de células T en el entorno tumoral también se reveló como un factor clave en la respuesta al tratamiento. Las células T son un componente esencial del sistema inmune y su capacidad para penetrar el microambiente tumoral en cantidades suficientes es crucial para que la inmunoterapia funcione.
Si no hay suficientes células T en el tumor, o si las que están presentes están agotadas y no pueden realizar su función, la inmunoterapia no será efectiva. Este es un campo de investigación en constante evolución, ya que los científicos continúan explorando cómo mejorar la infiltración de células T en los tumores para aumentar la efectividad de los tratamientos inmunoterapéuticos.
Otro hallazgo significativo del estudio es el papel del microambiente tumoral en la respuesta a la inmunoterapia. Este microambiente, que rodea y alimenta a las células cancerosas, incluye una variedad de factores que pueden influir en la capacidad del sistema inmune para combatir el tumor.
En particular, la actividad de una proteína llamada factor de crecimiento TGF-ß fue identificada como un elemento clave en la supresión de la respuesta inmune. Los tumores con alta actividad de TGF-ß tienden a crear un entorno que dificulta la acción del sistema inmune, lo que resulta en una peor supervivencia de los pacientes tratados con inmunoterapia.
Finalmente, el estudio reveló que el potencial proliferativo del tumor también influye en la eficacia del tratamiento. Los tumores con una mayor capacidad de crecimiento tienden a ser más agresivos, lo que complica el tratamiento y reduce las probabilidades de éxito de la inmunoterapia. Este aspecto no solo es relevante para la inmunoterapia, sino también para otros tipos de tratamientos oncológicos.
Los investigadores comentan que estas cinco características —la carga mutacional del tumor, los tratamientos previos, la infiltración de células T, la actividad del microambiente tumoral y el potencial proliferativo del tumor— son factores independientes que influyen en la respuesta a la inmunoterapia. La importancia de cada uno de estos factores puede variar según el tipo de tumor.
Esto representa un importante avance para comprender mejor por qué solo un porcentaje limitado de pacientes responde a estos tratamientos. Núria López-Bigas, investigadora del IRB y autora principal del estudio, afirmó que estos hallazgos sentarán las bases para mejorar la medicina personalizada y permitir una selección más precisa de los pacientes que pueden beneficiarse de la inmunoterapia.
Aunque aún no existen herramientas clínicas aprobadas para medir todos estos factores de manera rutinaria, los científicos son optimistas y creen que en un futuro cercano será posible desarrollar y validar clínicamente predictores basados en estos descubrimientos.
En la actualidad, los oncólogos cuentan con pocos biomarcadores para predecir la respuesta a la inmunoterapia, por lo que incorporar estos nuevos factores a la práctica clínica podría mejorar significativamente la estratificación de los pacientes y, en última instancia, los resultados de los tratamientos.
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