La beta talasemia es causada por mutaciones genéticas que incluyen un cambio de nucleótido y pequeñas inserciones o deleciones en el gen de la globina ß.
Estas mutaciones afectan las subunidades de la cadena de globina dentro del tetrámero de hemoglobina, lo que induce un desequilibrio en la relación de la cadena de globina a/ß, con un exceso de cadenas de globina libres que desencadenan los eventos patogénicos más importantes de la enfermedad como: eritropoyesis ineficaz, anemia crónica o hipoxia crónica, expansión hemopoyética compensatoria y sobrecarga de hierro.
Fisiopatología de la beta talasemia
Con base en los avances de la fisiopatología de la ß-talasemia, en los últimos años se están realizando terapias emergentes y ensayos clínicos que se clasifican en tres categorías principales según las características de enfoque de la fisiopatología subyacente: corrección de la a/ß -desregulación de la globina; mejorar la sobrecarga de hierro y revertir la eritropoyesis ineficaz.
Sin embargo, vías como la desregulación de los factores transcripcionales, la activación del inflamasoma o el abordaje de los mecanismos de pérdida de mineral óseo siguen sin explorarse para futuras dianas terapéuticas.
La ß-talasemia tiene un amplio espectro clínico y tradicionalmente se ha clasificado en la clínica en talasemia mayor (TM), talasemia intermedia (TI) y talasemia menor. La talasemia mayor agrupó a los pacientes con anemia más severa desde edades tempranas que requieren transfusiones de sangre periódicas asociadas a la quelación de hierro de por vida, mientras que la talasemia menor, la manifestación menos severa, se caracteriza por personas con anemia asintomática leve y una condición heterocigota para la talasemia.
La talasemia intermedia constituyó un grupo con un espectro clínico variable de anemia leve a moderada a moderadamente severa que no requieren transfusiones de sangre de manera regular, a veces solo ocasionalmente, pero que sí desarrollan diversas complicaciones de la talasemia como hematopoyesis extramedular, hipertensión pulmonar, sobrecarga de hierro, úlceras en las piernas, deformidades esqueléticas y retraso del crecimiento.
Amplia comprensión de la enfermedad
Recientemente, esta clasificación ha cambiado debido a una mejor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad y los hallazgos centrados en el manejo clínico y las complicaciones de la talasemia intermedia que muestran que estos pacientes pueden presentar las mismas complicaciones graves que los pacientes transfundidos en el futuro.
En 2012, la Federación Internacional de Talasemia adoptó la nueva terminología para la clasificación clínica de la talasemia dependiente de transfusión (TDT) y la talasemia no dependiente de transfusión (NTDT) que agrupa en tres tipos diferentes en la clínica:
a-talasemia intermedia (enfermedad de la hemoglobina H);
ß-talasemia intermedia (ß-TI);
hemoglobina E/ß-talasemia (formas leves y moderadas).
La diferenciación de un nuevo paciente con talasemia dependiente de transfusión o no dependiente de transfusión es esencial y requiere una evaluación clínica precisa utilizando varios indicadores, como parámetros hematológicos, particularmente los niveles iniciales de Hb, y se recomienda un seguimiento de un mínimo de 3 a 6 meses para determinar la gravedad clínica antes de hacer un diagnóstico.
Los tres factores fisiopatológicos importantes en las talasemias ß son: anemia/hipoxia crónica, eritropoyesis ineficaz y sobrecarga de hierro. La dureza de la enfermedad depende principalmente de deficiencias moleculares. El desequilibrio de la cadena provoca un exceso de cadenas a inestables para provocar dentro de los progenitores eritroides, lo que lleva a la disminución de la membrana y la lisis celulares.
Esto desencadena una alteración en el ambiente micomedial de la médula ósea por un desequilibrio de citocinas que hace que los progenitores eritroides proliferen, pero con una maduración inadecuada, lo que se denomina eritropoyesis ineficaz. Este desequilibrio de citocinas junto con la hiperplasia de la médula ósea provoca la eritropoyesis extramedular y, posteriormente, las deformaciones óseas asociadas. Debido a la anemia/hipoxia crónica, los retroelementos de la eritropoyesis infecciosa se mantienen y perpetúan en el tiempo.
Sobrecarga de hierro
La sobrecarga de hierro es uno de los principales eventos patogénicos en la ß-talasemia. Aparte de la sobrecarga de hierro dependiente de transfusiones en pacientes con talasemia dependiente de transfusión, existe un mecanismo por el cual se produce un aumento inapropiado de la absorción intestinal de hierro, tanto en pacientes con TDT como en NTDT.
Este mecanismo se desencadena por una eritropoyesis ineficaz. La acumulación de precursores eritroides durante la eritropoyesis ineficaz aumenta la producción de eritroferrona, potente regulador negativo de la hepcidina secretada por los eritroblastos de la médula ósea (10), que regula negativamente la expresión de hepcidina.
La disminución de hepcidina, el principal modulador negativo de la ferroportina (una proteína transportadora de hierro en la membrana basolateral del enterocito), aumenta la absorción de hierro (la hepcidina inhibe la absorción de hierro y recicla la ferroportina) y la liberación de hierro del reticuloendotelial en situaciones de sobrecarga de hierro y de hierro.
En la talasemia no dependiente de transfusión, el factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15) puede inducir la regulación negativa de la hepcidina. Este es un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante (TGF-ß) que suele estar regulado al alza durante la eritropoyesis ineficaz, lo que provoca la regulación a la baja de la hepcidina.
