Luis M. Vilá, MD Director de la División de Reumatología, Alergia e Inmunología del Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico
Una mirada a 10 años de investigación científica en la Sección de Reumatología del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico
Keywords
Rheumatic diseases, Puerto Rico, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis
Palabras Claves Enfermedades reumáticas, Puerto Rico, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide
Resumen El espectro de las enfermedades reumáticas es muy amplio y complejo, abarcando prácticamente todos los campos de la medicina. Debido a la multiplicidad de factores que influyen en la expresión, la severidad y el curso clínico de estas condiciones también existe mucha variabilidad de estas enfermedades entre los diferentes grupos étnicos. Por lo tanto, para conocer y manejar adecuadamente una población étnica específica hay que estudiar las características clínicas que la distinguen. La Sección de Reumatología del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico ha realizado varios estudios de investigación para caracterizar las condiciones reumáticas en la Isla. En este artículo se reseñan los estudios más importantes realizados por nuestra sección en los últimos 10 años. Principalmente se destacan los trabajos científicos en lupus eritematoso sistémico, pero también se resumen estudios en artritis reumatoide, espondiloartropatías, miopatía inflamatoria idiopática, escleroderma, artropatías asociadas a diabetes, osteoporosis, fibromialgia y chikungunya.
Abstract: The spectrum of rheumatic diseases is vast and complex, encompassing virtually every field of medicine. Due to the multiplicity of factors that influence the expression, severity and clinical course of these conditions there is also much variability of these conditions among different ethnic groups. Therefore, to know and properly handle a specific ethnic population must study the clinical features that distinguish it. Section of Rheumatology, Medical Sciences Campus, University of Puerto Rico has conducted several research studies to characterize rheumatic conditions in the island. In this article the most important studies conducted by our section in the last 10 years are reviewed. They stand mainly scientific papers in systemic lupus erythematosus, but studies are also summarized in rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, idiopat hic inflammatory myopathy, scleroderma, diabetes associated arthropathy, osteoporosis, fibromyalgia and Chikungunya.
Agradecimientos Los resultados de las investigaciones reseñadas en este artículo son el producto de un esfuerzo colectivo tanto en el RCM-UPR como de otras instituciones en Puerto Rico, Estados Unidos y otros países. Queremos expresar nuestro agradecimiento a la facultad de reumatología y de otros departamentos del RCM-UPR, reumatólogos latinoamericanos visitantes, residentes del Programa de Reumatología, residentes de investigación en reumatología, residentes de medicina interna y estudiantes de medicina que han dirigido, participado o colaborado en las investigaciones. Igualmente, queremos agradecer a nuestros estrechos colaboradores de la Universidad de Alabama en Birmingham, la Dra. Graciela Alarcón (Investigadora Principal de LUMINA) y la Dra. Elizabeth Brown (Investigadora Principal de PROFILE), por su apoyo incondicional. Finalmente, extendemos nuestra gratitud a la Sra. Carmine Pinilla, coordinadora de los proyectos de lupus y escleroderma, por su extraordinario desempeño.
Introducción Muchos factores influyen en la expresión clínica, la severidad, la respuesta a tratamiento y el curso clínico de las enfermedades reumáticas, especialmente en las condiciones autoinmunes. Factores genéticos, demográficos, socioeconómicos, sicológicos y ambientales tienen un impacto significativo en todas estas áreas. Para discernir y tratar efectivamente las enfermedades reumáticas en una población específica hay que conocer a fondo las características clínicas que la definen. En la Sección de Reumatología del Recinto de Ciencias Médicas de la Universidad de Puerto Rico (RCM-UPR) nos hemos dedicado a estudiar varias condiciones reumáticas en la población puertorriqueña. Las aportaciones científicas no se han limitado a nuestra etnia, sino también al conocimiento general del campo de la reumatología. En este artículo repasamos los estudios de investigación más relevantes que hemos realizado en los pasados 10 años.La lista completa de trabajos y publicaciones se puede encontrar en la página cibernética de la División de Reumatología, Alergia e Inmunología del RCM-UPR (https://md.rcm.upr.edu/rai/rheumatology-section/).
Lupus Eritematoso Sistémico Lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica, sistémica y autoinmune que puede afectar cualquier órgano o sistema. Las mujeres en edad reproductiva son las más afectadas. Posiblemente, LES es la condición reumática en la cual más variabilidad clínica existe entre los diferentes grupos étnicos. Por lo tanto, hemos realizado un esfuerzo amplio en estudiar y entender mejor esta enfermedad en Puerto Rico, tanto en estudios locales como multicéntricos, con colaboradores de los Estados Unidos y en otros países.
Epidemiología Uno de los hallazgos más importantes de nuestros estudios es la alta prevalencia de LES en la Isla. Utilizando los datos administrativos de una de las aseguradoras de salud en Puerto Rico encontramos una prevalencia de 159 pacientes de LES por cada 100,000 habitantes (1). Esto coloca a Puerto Rico como uno de los países con mayor tasa de LES del mundo. También resulta interesante la alta proporción de mujeres que padecen de LES en la Isla. En otros grupos étnicos la proporción de mujeres a hombres con LES varía de 5:1 a 9:1. Sin embargo, en Puerto Rico ésta es mucho más alta, aproximadamente de 13:1.
Otro hallazgo notable del estudio fue la alta frecuencia de hipotiroidismo (19%) en los pacientes de LES. Este dato es de relevancia clínica, pues varios síntomas del hipotiroidismo (ej., cansancio, artralgias y mialgias) son similares a los que presentan los pacientes de lupus.
Patofisiología Hemos efectuado varios estudios con investigadores de ciencias básicas en la Isla no solo para entender mejor la patofisiología de LES, sino también para identificar biomarcadores o posibles blancos terapéuticos. En un estudio de quimioquinas encontramos que los pacientes de LES tienen niveles séricos de MIP-1ß y RANTES más altos que individuos saludables (2). Además, observamos que MIP-1a está asociado al lupus discoide y que MIP-1ß correlaciona con daño irreversible a órganos/sistemas causado por el LES. Por otro lado, en un estudio realizado con el Dr. A. Valance Washington, del Departamento de Bioquímica del Recinto de Río Piedras, se demostró que los niveles séricos de TLT-1 (Triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM) like transcript-1) están más bajos en los pacientes de LES que en personas saludables (3). Debido a que esta molécula tiene propiedades inmunorreguladoras, un nivel bajo de la misma podría contribuir a una pérdida de la autorregulación del sistémico inmunológico, fenómeno que se observa en LES.
Finalmente, en colaboración con la Dra. Sylvette Ayala del Departamento de Farmacología del RCM-UPR demostramos que las células mononucleares periféricas de los pacientes de lupus tienen más daño en el genoma mitocondrial que sujetos saludables (4). Además, observamos que el daño en el genoma mitocondrial correlaciona con el daño clínico del lupus. Estrategias terapéuticas para reducir el daño oxidativo, y como consecuencia al genoma mitocondrial, podrían beneficiar a los pacientes con LES.
Nefritis lúpica Entre las manifestaciones severas que ocurren en LES, la nefritis lúpica es la más frecuente por lo que realizamos algunos trabajos relacionados. Evaluamos el curso de enfermedad en 61 puertorriqueños con nefritis lúpica leve la cual fue definida como filtración glomerular normal en presencia de hematuria y/o proteinuria en rango no nefrótico (5). En un seguimiento promedio de cinco años encontramos que un 52% de los pacientes tuvieron un descenso leve de la filtración glomerular (60-89 mL/min) mientras que un 8% tuvo un descenso de moderado a severo (15-59 mL/min). Tanto la proteinuria (>0.5g/día) e hipocomplementemia C4 fueron factores predictivos en el deterioro de la función renal. Por otro lado, un estudio de biopsias renales efectuadas en puertorriqueños con nefritis lúpica reveló que la patología más común es la glomerulonefritis membranosa (37%), seguida de la glomerulonefritis mesangial (23%) (6). Las glomerulonefritis más severas (focal y difusa) ocurrieron con menos frecuencia.
Síndrome metabólico Una de las condiciones que confiere mayor riesgo a las enfermedades cardiovasculares es el síndrome metabólico, por lo que efectuamos un estudio en nuestra población. En 206 puertorriqueños con LES encontramos que 38% tenía el síndrome metabólico (7). Aquellos con estado socioeconómico bajo, falta de ejercicio, elevación de la velocidad de sedimentación de eritrocitos, y con tratamiento de prednisona mayor a 10 mg diarios estaban en mayor riesgo de desarrollar la condición.
Pruebas inmunológicas Las anormalidades inmunológicas observadas en puertorriqueños con LES ilustran ciertas particularidades, unas observadas en otros grupos étnicos y otras no (8). Por ejemplo, el patrón centromérico de anticuerpos antinucleares se asocia a pericarditis y pleuritis en nuestros pacientes, pero no en otras poblaciones. Al igual que en otras poblaciones, los anticuerpos contra ADN (cadena doble) están asociados a enfermedad renal y vasculitis, pero en los puertorriqueños también se asocia a problemas hematológicos como la anemia, leucopenia, linfopenia y trombocitopenia. En nuestros pacientes, los anticuerpos contra el antígeno de Smith se relacionan a la presencia de úlceras en la piel, nefritis, hepatitis autoinmune y trombocitopenia. Los anticuerpos anti-Ro se relacionan a varias manifestaciones que incluyen el lupus discoide, úlceras en la piel, serositis, neumonitis, hepatitis autoinmune, leucopenia y linfopenia. No encontramos asociaciones clínicas con los anticuerpos anti-RNP.
Detección de resistencia a corticoesteroides Sería ideal conocer si un paciente de lupus tiene o no resistencia a corticoesteroides de manera que puedan considerarse a tiempo otras opciones inmunosupresoras.
El ensayo de sensibilidad linfocítica a corticoesteroides ha sido utilizado como una prueba de cernimiento para detectar resistencia a estos medicamentos. La prueba había sido utilizada exitosamente en pacientes con artritis reumatoide y en otras condiciones autoinmunes, pero no en LES. Realizamos esta prueba en pacientes con LES y encontramos que aquellos con enfermedad más severa y con resistencia clínica a corticoesteroides tuvieron una prueba positiva a resistencia en el ensayo linfocítico (9).
Estos resultados sugieren que debemos utilizar esta prueba de forma rutinaria en los pacientes de LES para tomar una decisión adecuada en cuanto al uso de corticoesteroides y otros inmunosupresores.
Tratamiento con ciclofosfamida En un estudio retrospectivo en 49 puertorriqueños con nefritis lúpica demostramos que el tratamiento estándar de ciclofosfamida (0.5-1.0g/m2 intravenoso mensual por seis meses) es más efectivo, y similar en términos de seguridad, que el régimen de dosis baja utilizado en pacientes europeos (500mg intravenoso cada dos semanas por seis tratamientos) (10).Por lo tanto, en puertorriqueños con nefritis lúpica que requieran ciclofosfamida se recomienda el uso de la terapia convencional. En contraste, en otro trabajo encontramos la terapia de ciclofosfamida en dosis baja fue efectiva en pacientes de lupus que presentaron Guillain-Barré atípico (11).
MortalidadCon la colaboración del Dr. José Conde, de la División de Ciencias Biomédicas del RCM-UPR, estudiamos la mortalidad de pacientes con LES para el periodo del 2003 al 2013 (12). Se utilizaron los datos del Centro Nacional de Estadísticas de la Salud. Ocurrieron 393 decesos, pero no hubo cambios significativos en las muertes por año durante dicho periodo. La mediana de la edad de los fallecidos fue de 52 años y el 88% fueron mujeres. Casi el 80% de los pacientes fallecieron en instalaciones hospitalarias.
Las primeras tres causas de muerte fueron infecciones, complicaciones del lupus (particularmente fallo renal) y eventos cardiovasculares, en ese orden.
LUMINA (LUpus in MInority Populations: NAture versus Nurture) Desde el 2001 participamos en el proyecto LUMINA dirigido por la Dra. Graciela Alarcón, de la Universidad de Alabama en Birmingham y el Dr. John Reveille, de la Universidad de Texas en Houston.
LUMINA es un estudio longitudinal y multiétnico (caucásicos, afroamericanos, hispanos de ascendencia mexicana, y puertorriqueños) de sobre 600 pacientes de LES que tiene como objetivo determinar la contribución de factores genéticos y ambientales en el curso de LES. Las contribucionesprincipales de LUMINA se describen a continuación.
Por muchos años en las investigaciones clínicas realizadas en Estados Unidos se han incluido todas las etnias hispanas dentro de un mismo grupo. Realmente, esto no es apropiado debido a la gran diferencia socioeconómica y genética que existe entre los diferentes grupos hispanos.El proyecto LUMINA fue uno de los primeros en establecer dicha distinción.
Por ejemplo, encontramos que los hispanos de ascendencia mexicana tienen una enfermedad severa, comparable con los pacientes afroamericanos (13). Sin embargo, al comparar los hispanos de ascendencia mexicana con los puertorriqueños observamos que los isleños tienen menos manifestaciones severas, daño irreversible de la enfermedad y mortalidad.
Una de las posibles explicaciones de las diferencias clínicas observadas entre los grupos étnicos es la variabilidad genética. En LUMINA encontramos que hay un grado significativo de mezcla genética entre las etnias, inclusive entre aquellos que se definen como blancos y afroamericanos los cuales tienen aproximadamente un 20% de genes de origen negro y caucásico, respectivamente (14-16). Por otro lado, en los pacientes hispanos de ascendencia mexicana predominan los genes nativos indígenas mientras que en los puertorriqueños predominan los genes de raza negra.
Uno de los aspectos más importantes en el seguimiento y manejo de los pacientes de lupus es identificar los factores asociados a la actividad de la enfermedad. Encontramos que un nivel socioeconómico bajo está asociado a mayor actividad del lupus por lo que debemos prestar más atención a los pacientes que provienen de poblaciones desventajadas (17-19). Otra contribución importante fue la identificación de parámetros de laboratorios sencillos y costo-efectivos para identificar pacientes con enfermedad activa. El grado de disminución del hematocrito y del contaje de linfocitos en sangre, y del aumento en la velocidad de sedimentación de eritrocitos correlacionan muy bien con la actividad de la enfermedad, inclusive mejor que el nivel de anticuerpos contra ADN (cadena doble) el cual es considerado la medida estándar para medir el nivel de actividad en lupus (20-22).
Al igual que definir los factores asociados a la actividad de la enfermedad, es importante identificar aquellos ligados al daño irreversible de la enfermedad, como por ejemplo, enfermedad crónica renal, fibrosis pulmonar, e hipertensión pulmonar.
En nuestra cohorte de pacientes, los varones, los jóvenes, los afroamericanos y de ascendencia mexicana, y los que tuvieron una enfermedad de comienzo agudo acumularon daño más rápido y severo durante el curso de la enfermedad (23-26). Interesantemente, encontramos que la osteonecrosis no solamente está asociada al uso de los corticoesteroides sino también al tratamiento de ciclofosfamida (27).
Una de las causas de muerte en los pacientes de lupus son los eventos cardiovasculares. En nuestra cohorte observamos niveles elevados de la proteína C reactiva (CRP, por sus siglas en inglés) que correlacionan con los eventos vasculares (28). Una variante del gene de CRP (GT20) se asoció con dichos eventos.
Realizamos varios estudios para determinar los factores asociados a la inflamación o daño de órganos/sistemas vitales. En los participantes de LUMINA, aquellos con mayor riesgo de desarrollar nefritis lúpica fueron los adolescentes y adultos jóvenes y los afroamericanos e hispanos de ascendencia mexicana (29-31). Se encontró que la proteinuria, que es el factor más importante para predecir la progresión de enfermedad renal, está asociada al gen HLA-DRB1*1503 (31). Por otro lado, un 7.3% de nuestros pacientes desarrollaron daño pulmonar: fibrosis pulmonar (4%), seguido por hipertensión pulmonar (2%). Estas fueron las complicaciones más comunes.
Interesantemente, encontramos que los anticuerpos anti-RNP estaban ligados al desarrollo de daño pulmonar (32).
En cuanto al sistema reproductivo, demostramos que las mujeres con enfermedad renal o que utilizan corticoesteroides al momento de concebir tienen un riesgo mayor de desarrollar complicaciones tanto maternas como fetales (33). Además, encontramos que luego del embarazo, las pacientes de LES tienen tienden a tener un giro más acelerado del lupus, particularmente a desarrollar daño irreversible de la enfermedad, que aquellas que no han tenido embarazos (34). Por otro lado, encontramos que el reemplazo hormonal en la paciente postmenopáusica no activa ni acelera el lupus (35).
Uno de los síntomas que más afecta la calidad de vida en los pacientes de lupus es el cansancio crónico. Nuestros estudios demostraron que este síntoma es bien frecuente y que ocurre aun en pacientes cuya enfermedad está clínicamente controlada (36-37). Factores socioeconómicos y sicosociales influyen en la cronicidad del cansancio en nuestros pacientes.
Nuestro grupo de investigación también hizo una aportación significativa en la detección serológica del síndrome antifosfolípido. Esta condición se caracteriza por trombosis arterial, trombosis venosa y/o abortos recurrentes en la presencia de anticuerpos antifosfolípidos. En nuestros pacientes de LES encontramos que un 10% tienen elevados los anticuerpos IgA anti-ß2glicoproteína-I en ausencia de otros anticuerpos antifosfolípidos. Este anticuerpo se asoció a todo tipo de eventos tromb?ticos, particularmente arteriales (38).
Posiblemente la contribución más importante del proyecto LUMINA es el descubrimiento del efecto protector de la hidroxicloroquina en el curso del lupus.
Hidroxicloroquina disminuye el riesgo de desarrollar daño irreversible y reduce la mortalidad en los pacientes con lupus (39-41). Además, evita que se desarrolle enfermedad renal y en aquellos que la tienen disminuye la posibilidad que progrese a fallo renal (42).
También encontramos que el tratamiento con hidroxicloroquina disminuye los niveles séricos de interferón-a el cual es la citoquina más importante en el proceso inflamatorio de LES (43). Estos hallazgos han sido fundamentales en establecer la recomendación general que todo paciente de lupus debe ser tratado con hidroxicloroquina como terapia única o en combinación con otros inmunosupresores/inmunomoduladores.
Otra contribución de proyecto LUMINA en el área terapéutica es haber demostrado el efecto inmunomodulador de las estatinas y de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) y/o de los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB, por sus siglas en inglés) (44-46). Estos medicamentos, junto al tratamiento convencional de lupus, ayudan al control de la enfermedad. En adición, los inhibidores de ACE y/o los ARB retardan el comienzo de la enfermedad renal (46). Este efecto es similar al visto en pacientes diabéticos.
PROFILE (Genetic Profile Predicting the Phenotype in SLE Cohorts) La cohorte de LUMINA se unió a las cohortes de pacientes de LES desarrolladas por la Dra. Michelle Petri de la Universidad de Johns Hopkins y de la Dra. Rosalind Ramsey-Goldman de la Universidad de Northwestern para establecer el proyecto PROFILE y totalizar una población de más de 2,200 pacientes.El objetivo principal de PROFILE es delinear las interacciones genéticas y no genéticas en la severidad y progresión de complicaciones severas del lupus como la nefritis lúpica. El grupo de PROFILE, en unión a otros consorcios de investigadores, ha contribuido a descubrir más de 35 variantes o polimorfismos de genes ligados al LES que pueden causar anormalidades en el sistema inmunológico (47-85). Estas variantes genéticas son amplias y abarcan la inmunidad innata, la activación de linfocitos, la eliminación de células apoptóticas e inmunocomplejos, la metilación del ADN, y la adherencia celular, entre otras.
Además, nuestro grupo de investigadores y colaboradores confirmó la noción que los pacientes con el síndrome de Klinefelter tienen mayor riesgo de desarrollar LES (86). Pero más importante aún es la asociación de variantes genéticas con complicaciones específicas del lupus como por ejemplo es la asociación de enfermedad renal con alelos deITGAM y TNFSF4 (87).
Esperamos que en un futuro cercano podamos realizar un perfil genético en pacientes de lupus recién diagnosticados que nos permita predecir las complicaciones que puedan desarrollar y seleccionar el tratamiento inmunosupresor más apropiado según las anormalidades inmunológicas.
El proyecto de PROFILE no se ha limitado únicamente a estudios genéticos. En un estudio para determinar la prevalencia de eventos cardiovasculares encontramos que 10% de los pacientes tuvieron al menos un evento vascular. Factores tradicionales (edad, cigarrillos) y no tradicionales como manifestaciones lúpicas severas (convulsiones, psicosis, anemia hemolítica) y polimorfismos de la proteína C reactiva (CRP2* C) estuvieron ligados a estos eventos (88). Por otro lado, y contrario al conocimiento general que el lupus discoide usualmente no se asocia a un lupus severo, encontramos en nuestra cohorte que éste asocia a manifestaciones severas como vasculitis y convulsiones crónicas (89).
En otra investigación estudiamos la asociación de anticuerpos contra el antígeno de Smith y encontramos que éstos se relacionan a manifestaciones severas del LES, tales como vasculitis y desórdenes renales, neurológicos y hematológicos (90).
LupusPRO El cuestionario LupusPRO es un instrumento efectivo para que los pacientes puedan comunicar a sus médicos los efectos de la enfermedad y el tratamiento. Esto permite que los pacientes de LEStomen un rol activo en su cuidado médico y toma de decisiones, y por lo tanto, se apoderen de su salud. En colaboración con la Dra. Meenakshi Jolly, de la Universidad de Rush en Chicago, y junto a investigadores latinoamericanos ayudamos a validar este cuestionario al español (91). Al presente seguimos estudiando el rol de este instrumento en el manejo de los pacientes de lupus.
La artritis reumatoide (AR) es la artritis inflamatoria más común, y al igual que la mayoría las enfermedades autoinmunes, predomina en las mujeres. Para caracterizar nuestra población hemos realizado estudios tanto utilizando una base de datos administrativa como una cohorte de puertorriqueños con AR.
Estudios de investigación de AR utilizando base de datos administrativa Los datos de las reclamaciones recibidas en una de las aseguradoras de salud en Puerto Rico del 2002 al 2007 fueron estudias. Se definió AR si los individuos tenían presentes los códigos de AR según el International Classification of Diseases, Ninth Revision (ICD-9) en al menos dos reclamaciones ligado a los códigos de tratamiento para AR, según el Medi-Span Therapeutic Classification System. Este sistema de clasificación ha sido validado en muchos estudios yha demostrado que correlaciona muy bien con el diagnóstico real de AR basado en la revisión de expedientes médicos. En aquellos que cumplieron con estos criterios de clasificación se estudiaron los datos demográficos, las comorbilidades, los procedimientos reumatológicos, y el perfil farmacológico.
Epidemiología De 291,973 personas aseguradas, 1,254 tuvieron un diagnóstico de AR para una prevalencia de 0.43% (92-93). La prevalencia de AR en mujeres fue de 0.69% y para los hombres de 0.14%. La edad promedio fue de 51 años. El 85.2% fueron mujeres para una proporción de mujer a hombre de 8.5:1. Esta proporción es significativamente más alta que la reportada en otras poblaciones étnicas que usualmente se aproxima a 3:1.
Cáncer Un total de 173 pacientes (13.8%) tuvieron malignidad (92). De estos, un 84% fueron mujeres y la edad promedio fue de 50 años. Las malignidades fueron más comunes en el grupo de edad de 45 a 64 años. Las malignidades más frecuentes en las mujeres fueron seno (31.7%), colorrectal (13.8%), linfoma no Hodgkin (9.7%), pulmón (7.6%) y tiroides (6.9%), mientras que en los hombres fueron próstata (57.2%), cabeza y cuello (10.7%), colorrectal (7.2%), riñón (7.2%) y tiroides (7.2%). No se encontraron asociaciones significativas entre las malignidades y el uso de agentes biológicos o medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs, por sus siglas en inglés).
Utilización de medicamentos anti-reumáticos Encontramos que los pacientes mayores eran tratados menos frecuentemente con agentes biológicos, metotrexato y anti-inflamatorios no esteroideos que los pacientes más jóvenes (93). Por otro lado, aquellos que tenían un mayor número de comorbilidades se trataban más frecuentemente con corticoesteroides e inhibidores de COX-2 que aquellos que tenían menos enfermedades coexistentes. Estos hallazgos podrían tener implicaciones en el curso y desenlace de la enfermedad por lo que deben evaluarse más a fondo en estudios longitudinales.
Estudios de investigación de AR en una cohorte de pacientes puertorriqueñosEn este estudio se reclutaron puertorriqueños con AR (según la clasificación de del Colegio Americano de Reumatología del 1987) vistos en el RCM-UPR y algunas prácticas privadas de reumatología en la Isla. Se determinaron las características demográficas, estilos de vida, actividad de la enfermedad (utilizando el Disease Activity Score 28), comorbilidades, índice de discapacidad (utilizando el Health Assessment Questionnaire), terapia farmacológica y medidas globales de los pacientes y los médicos utilizando escalas análogas visuales. Inicialmente, los estudios se realizaron en 214 pacientes, pero la cohorte ha seguido incrementándose hasta llegar recientemente a 405 pacientes.
Impacto de la edad Determinamos si había diferencias en las manifestaciones clínicas, terapia y curso de la enfermedad en los pacientes de AR de distintos grupos de edad (94). Hallamos que los pacientes de 60 años o mayores tenían más deformidades articulares y manifestaciones extra-articulares y que utilizaban más corticoesteroides que los pacientes menores a 60 años. Contrario a los hallazgos utilizando la base de datos administrativa, no encontramos diferencias significativas en el uso de agentes bilógicos o DMARDs.
Impacto de la Reforma de Salud Otro de los aspectos que evaluamos fue el impacto de los servicios médicos en el curso del AR (95). Para este objetivo examinamos dos grupos de pacientes: uno que recibió sus servicios médicos a través de la Reforma de Salud del Gobierno de Puerto Rico y otro que obtuvo sus servicios mediante un plan privado de salud de libre selección. Encontramos que los pacientes que tenían la Reforma tuvieron más deformidades articulares, manifestaciones articulares, hipertensión arterial, diabetes mellitus, eventos cardiovasculares y pobre estado funcional, y que tuvieron menos exposición a tratamiento con agentes biológicos que los pacientes tratados en un sistema privado de salud. Estos resultados apuntan a la necesidad de hacer esfuerzos para disminuir las disparidades observadas y mejorar el curso de AR en pacientes que reciben su cuidado médico a través de la Reforma de Salud.
Estatinas Muchos estudios han demostrado que las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. En nuestra cohorte de pacientes de AR, el uso de estatinas se asoció a una mejor función física de los pacientes (96). Este estudio sugiere que las estatinas pueden ser beneficiosas en tratamiento de pacientes con AR.
Eventos cardiovasculares Los eventos cardiovasculares tienen un impacto significativo en la morbilidad y mortalidad de los pacientes de AR. En 405 puertorriqueños con una duración promedio de AR de 15 años, encontramos que un 11% tuvieron eventos arteriales vasculares (97). Tanto factores tradicionales (hipertensión arterial y dislipidemia) como no tradicionales (manifestaciones extra-articulares y capacidad funcional disminuida) correlacionaron con estos eventos.
En una evaluación clínica y radiográfica en 100 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se encontró que 42% tenían espondiloartropatía (98). Esto representa una prevalencia mayor a la reportada en pacientes caucásicos (20-30%).
Las miopatías inflamatorias idiopáticas se caracterizan por la inflamación de los músculos proximales. Además, esta condición puede afectar otros órganos o sistemas. Para caracterizar esta condición en la Isla se estudiaron 50 puertorriqueños con enfermedad inflamatoria muscular (99). La duración promedio de enfermedad de los pacientes estudiados fue de aproximadamente siete años. De estos pacientes,ocho tenían polimiositis, 23 dermatomiositis en adultos, dos polmiositis/dermatomiositis asociados a malignidad, 12 dermatomiositis juvenil y dos polmiositis/dermatomiositis asociado a otras enfermedades autoinmunes reumáticas.
Interesantemente, la presencia de órganos/sistemas vitales afectados fue muy baja. Sólo dos pacientes tuvieron enfermedad intersticial pulmonar. La respuesta a tratamiento con inmunosupresores fue muy buena, el 51% tuvo remisión completa de la enfermedad. La mortalidad fue baja, solo un paciente falleció durante el periodo estudiado.
Esclerosis sistémica se caracteriza por cambios fibróticos de la piel y varios órganos/sistemas internos. En un estudio realizado en una cohorte de pacientes puertorriqueños con esclerosis sistémica se encontró que 67% de los pacientes tenía manifestaciones gastrointestinales y un 57% tenía enfermedad intersticial pulmonar (100). Sin embargo, otras manifestaciones severas de la enfermedad, como hipertensión pulmonar (11%) y enfermedad renal (5%), ocurrieron en una frecuencia relativamente baja cuando se compara con otros grupos étnicos.
Generalmente, el manejo médico en los pacientes diabéticos se enfoca en las complicaciones cardiovasculares, renales y oculares por su gran impacto en la morbilidad y mortalidad. Sin embargo, las complicaciones reumáticas en los pacientes diabéticos son comunes y pueden causar una discapacidad significativa.
Para evaluar más a fondo estas condiciones, evaluamos 100 pacientes diabéticos y los comparamos con 102 personas no diabéticas pareadas para edad y género (101-102). La edad promedio de los pacientes diabéticos fue de 52 años y la duración promedio de la diabetes fue de 11 años. Un 64% de los pacientes eran mujeres. Encontramos osteoartritis de las manos y/o de las rodillas en un 49% de los pacientes diabéticos versus 26% de los individuos no diabéticos. La diferencia mantuvo significancia en el análisis multivariado ajustado por factores de riesgo para la osteoartritis como la edad, género y obesidad.
Entre los pacientes diabéticos, las mujeres estaban a mayor riesgo de tener osteoartritis mientras que aquellos que usaban insulina estaban a menor riesgo. En cuanto a las tendinopatías/bursitis los pacientes diabéticos padecían más frecuentemente de las siguientes condiciones que los controles: tenosinovitis flexora de las manos, tendinitis de Quervain, epicondilitis lateral, epicondilitis medial, bursitis trocantérica y bursitis anserina. Entre los pacientes diabéticos, las mujeres y aquellos con enfermedad vascular periférica eran más propensos a tener tendinopatías/bursitis.
Evaluamos cuánto sabían sobre osteoporosis y los factores asociados a un nivel bajo de conocimiento en pacientes que sufrieron su primera fractura de fragilidad (103). Un total de 54 pacientes admitidos al Hospital Universitario del Centro Médico de Puerto Rico participaron en el estudio. El promedio de edad fue de 74 años y 78% fueron mujeres. Se encontró que un 61% de los participantes tenía un nivel bajo de conocimiento sobre la osteoporosis.
Los pacientes con un nivel bajo de conocimiento tenían mayor probabilidad de tener el seguro médico del Gobierno de Puerto Rico, un nivel de educación menor, y un mayor riesgo para fracturas de cadera calculado por el FRAX que aquellos con un nivel mediano/alto de conocimiento. Además, estos pacientes tenían menor probabilidad de haber recibido orientación sobre osteoporosis por su médico primario, tener medidas previas de densidad ósea, recibir tratamiento con bifosfonatos/raloxifeno, y de utilizar suplementos de calcio o vitamina D. Estos resultados demuestran que se debe tomar medidas en la Isla para identificar, educar y manejar los pacientes que estén a riesgo de fracturas por osteoporosis.
En el primer estudio de fibromialgia realizado en Puerto Rico se evaluaron los factores asociados al conteo de puntos de dolor en 144 pacientes (104). Encontramos que el conteo de puntos de dolor estuvo asociado a varios síntomas y comorbilidades del síndrome de fibromialgia sugiriendo que éste puede ser una herramienta simple y eficaz para evaluar la severidad de la condición.
La infección por el virus del chikungunya (CHIKV) se ha convertido en una causa común de artritis febril en Puerto Rico. Hasta un 80% de los pacientes con CHIKV pueden desarrollar artralgias y/o artritis crónica (105). Los factores asociados a la artritis causada por CHIKV se han estudiado en la etapa crónica pero no así en la fase aguda.En colaboración con el Dr. Héctor Gorbea de la División de Enfermedades Infecciosas del RCM-UPR y su equipo de trabajo realizamos un estudio en 172 pacientes con CHIKV (confirmado por PCR o serología) y hallamos que los pacientes que presentaron artralgias y/o artritis periférica en la fase aguda tenían asociadas otras manifestaciones musculoesqueléticas (mialgias y dolor de espalda) y no musculoesqueléticas (dolor ocular, dolor de cabeza, anorexia y nausea) (106). Estos hallazgos indican que en la etapa aguda de CHIKV existe mucha similitud con otras infecciones virales, como lo es el dengue, por lo que las pruebas de laboratorio son necesarias para un diagnóstico certero.
En la tabla se encuentran los estudios de investigación que tenemos activos al presente en la Sección de Reumatología. Continuaremos realizado estudios en las cohortes de lupus y artritis reumatoide. En lupus, además de seguir estudiando los factores genéticos, estaremos evaluando un panel de cerca de 100 autoanticuerpos que nos permitan encontrar nuevos biomarcadores de la enfermedad. Recientemente, empezamos un estudio para caracterizar el síndrome de Sjögren primario en pacientes puertorriqueños. Además, vamos a estar analizando el perfil clínico de los pacientes con enfermedades reumáticas hospitalizados en el Hospital Universitario y el Hospital Cardiovascular del Centro Médico de Puerto Rico. Finalmente, en colaboración con la Dra. Idali Martínez, del Departamento de Microbiología e Inmunología del RCM-UPR, estaremos identificando biomarcadores en pacientes con artritis crónica causado por CHIKV.
1. Molina MJ, Mayor AM, Franco AE, Morell CA, López MA, Vilá LM. Prevalence of systemic lupus erythematosus and associated comorbidities in Puerto Rico. J Clin Rheumatol. 2007; 13:202-4.
2. Vilá LM, Molina MJ, Mayor AM, Cruz JJ, Ríos-Olivares E, Ríos Z. Association of serum MIP 1a, MIP-1ß and RANTES with clinical manifestations, disease activity and damage accrual in systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2007; 26:718-22.
3. Rodríguez-Navedo Y, Vilá-Rivera K, Nieves-Plaza M, Ricaurte M, Washington AV, Vilá LM. Association of TREM-Like Transcript-1 with systemic lupus erythematosus [abstract]. Arthritis Rheum. 2013; 65:S691-692.
4. L?pez L?pez L, Nieves-Plaza M, Castro M, Font Y, Vilá LM, Ayala-Torres S. Mitochondrial DNA damage in systemic lupus erythematosus: Association with major organ involvement and damage accrual. Lupus. 2014; 23:1133-41.
5. Nieves-Plaza M, Ortiz AP, Colón M, Molina MJ, Castro-Santana LE, Rodríguez VE, Mayor AM, Vilá LM. Outcome and predictors of kidney disease progression in Puerto Ricans with systemic lupus erythematosus initially presenting with mild renal involvement. J Clin Rheumatol. 2011; 17:179-84.
6. Rodríguez VE, Rodríguez N, Mayor A, Negrón D. Renal biopsies in Puerto Rico patients with lupus nephritis. Bol Asoc Med P R. 2012; 104:50-2.
7. Negrón AM, Molina MJ, Mayor AM, Rodríguez VE, Vilá LM. Factors associated with metabolic syndrome in patients with systemic lupus erythematosus from Puerto Rico. Lupus 2008; 17:348-54.
8. Vilá LM, Molina MJ, Mayor AM, Peredo RA, Santaella ML, Vilá S. Clinical and prognostic value of autoantibodies in Puerto Ricans with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2006; 15:892-8.
9. Fajardo-Hermosillo LD, Rodríguez-Navedo Y, Nadal AJ, Vilá LM. Lymphocyte sensitivity assay as a marker for glucocorticoid resistance in lupus: report of two sisters with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2014; 23:88-92.
10. Castro-Santana LE, Colón M, Molina MJ, Rodríguez VE, Mayor AM, Vilá LM. Efficacy of two cyclophosphamide regimens for the treatment of lupus nephritis in Puerto Ricans: low vs. standard dose. Ethn Dis. 2010; 20(1 Suppl1):S1-116-21.
11. Santiago-Casas Y, Peredo RA, Vilá LM. Efficacy of low-dose intravenous cyclophosphamide in systemic lupus erythematosus presenting with Guillain-Barre syndrome-like acute axonal neuropathies: report of two cases. Lupus. 2013; 22:324-7.
12. Arroyo-Ávila M, Conde JG, Vilá LM. Mortality of systemic lupus erythematosus in Puerto Rico assessed by multiple-cause-of-death analysis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(suppl 10):60.
13. Vilá LM, Alarcón GS, McGwin G Jr, Friedman AW, Baethge BA, Bastian HM,Fessler
BJ, Reveille JD; LUMINA Study Group. Early clinical manifestations, disease activity and damage of systemic lupus erythematosus among two distinct US Hispanic subpopulations. Rheumatology (Oxford). 2004; 43:358-63.
14. Alarcón GS, Beasly TM, Roseman JM, McGwin G Jr, Fessler BJ, Bastian HM, Vilá LM, Tan F, Reveille JD. Ethnic disparities in health and disease: the need to account for ancestral admixture when estimating the genetic contribution to both (LUMINA XXVI). Lupus. 2005; 14: 867-8.
15. Calvo-Alén J, Vilá LM, Reveille JD, Alarcón GS. Effect of ethnicity in disease activity. (Letter) J Rheumatol. 2005; 32:962.
16. Fernández M, Calvo-Alén J, Andrade R, McGwin G, Jr., Vilá LM, John D. Reveille JD, Alarcón GS. The LUMINA Cohort as a model for the study of ethnic disparities in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res). 2007; 57:576-84.
17.Bertoli A, Alarcón GS, McGwin G, Jr., Fernández M, Bastian HM, Fessler BJ, Vilá LM, Reveille JD, for the LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic U.S. cohort LUMINA XXVII: Factors predictive of a decline to low levels of disease activity. Lupus. 2006; 15: 13-8.
18. Alarcón GS, Calvo-Alén J, McGwin G, Uribe AG, Toloza SM, Roseman J, Fernandez M, Fessler BJ, Vilá L, Ahn C, Tan FK, Reveille JD. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort: LUMINA XXXV. Predictive factors of high disease activity over time. Ann Rheum Dis. 2006; 65:1168-74.
19. Zhang J, González LA, Roseman JM, Vilá LM, Reveille JD, Alárcon GS. Predictors of the rate of change in disease activity over time in LUMINA, a multiethnic US cohort of patients with systemic lupus erythematosus: LUMINA LXX. Lupus. 2010;19(6):727-33.
20. Bertoli AM, Vilá LM, Apte M,Fessler BJ, Bastian HM, Reveille JD, Alarcón GS. Systemic Lupus Erythematosus in a Multiethnic U.S. Cohort LUMINA LI: Anemia as a predictor of disease activity and damage accrual. Rheumatology (Oxford). 2007; 46:1471-6.
21. Vilá LM, Alarcón GS, McGwin G, Jr., Bastian HM, Fessler BJ, Reveille JD. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort (LUMINA) XXXVII: Association of lymphopenia with clinical manifestations, serologic abnormalities, disease activity and damage accrual. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res). 2006; 55:799-806.
22. Vilá LM, Alarcón GS, McGwin G, Jr., Bastian HM, Fessler BJ, Reveille JD, for the LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort (LUMINA) XXIX: Elevation of erythrocyte sedimentation rate is associated with disease activity and damage accrual. J Rheumatology. 2005; 32:2150-5.
23. Andrade RM, Alarcón GS, Fernández M, Apte M, Vilá LM, Reveille JD. Accelerated damage accrual among men with systemic lupus erythematosus patients: Results from LUMINA, a multiethnic cohort. Arthritis Rheum. 2007; 56:622-630.
24. Tucker LB, Uribe AG, Fernández M, Vilá LM, McGwin G, Apte M, Fessler BJ, Bastian HM, Reveille JD, Alarcón GS. Adolescent onset of lupus results in more aggressive disease and worse outcomes: results of a nested matched case-control study within LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA LVII). Lupus. 2008; 17:314-22.
25. Toloza SMA, Roseman JM, Alarcón GS, McGwin G Jr., Uribe AG, Fessler BJ, Bastian HM, Vilá LM, Reveille JD for the LUMINA Study Group: Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA) XXII: Predictors of time to the occurrence of damage for the first time. Arthritis Rheum. 2004; 50:3177-3186.
26. Bertoli AM, Vilá LM, Reveille JD, Alarcón GS; LUMINA study group. Systemic lupus erythaematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA) LIII: disease expression and outcome in acute onset lupus. Ann Rheum Dis. 2008 Apr; 67:500-4.
27. Calvo-Alén J, McGwin G, Jr., Roseman JM, Toloza SMA, Bastian HM, Fernandez M, Fessler BJ, Vilá LM, Reveille JD, Alarcón GS, for the LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA). XXIV. Cytotoxic therapy is an additional risk factor for the development of osteonecrosis in lupus patients. Results of a nested matched case-control. Ann Rheum Dis. 2006; 65:785-90.
28. Szalai AJ, Alarcón GS, Calvo-Alén J, Toloza SMA, McCrory MA, Edberg JC, McGwin G, Jr., Bastian HM, Fessler BJ, Vilá LM, Kimberly RP, Reveille JD, for the LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA) XXX: Association between C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms and vascular events. Rheumatology (Oxford). 2005; 44: 864-8.
29. Alarcón GS, Bastian HM, Beasley TM, Roseman JM, Tan FK, Fessler BJ, Vilá LM, McGwin G, Reveille JD, for the LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multi-ethnic cohort (LUMINA) XXXII: Contributions of admixture and socioeconomic status to renal involvement. Lupus. 2006; 15: 26-31.
30. Danila MI, Pons-Estel GJ, Zhang J, Vilá LM, Reveille JD, Alarcón GS. Renal damage is the most important predictor of mortality within the damage index: data from LUMINA LXIV, a multiethnic US cohort. Rheumatology (Oxford). 2009 May; 48:542-5.
31. Bastian HM, Alarcón GS, Roseman JM. McGwin G, Jr., Vilá LM, Fessler BJ, Reveille JD. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic U.S. cohort (LUMINA): Factors associated of new or worsening proteinuria. Rheumatology (Oxford). 2007; 46:683-9.
32. Bertoli AM, Vilá LM, Apte M,Fessler BJ, Bastian HM, Reveille JD, Alarcón GS. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort LUMINA XLVIII: Factors predictive of pulmonary damage. Lupus. 2007; 16:410-7.
33. Andrade R, Sanchez ML, Alarcón GS, Fessler BJ, Fernández M, Bertoli AM, Apte M, Vilá LM, Arango AM, Reveille JD; LUMINA Study Group. Adverse pregnancy outcomes in women with systemic lupus erythematosus from a multiethnic US cohort: LUMINA (LVI) Clin Exp Rheumatol. 2008; 26:268-74.
34. Andrade RM, McGwin Jr. G, Alarcón GS, Sanchez ML, Bertoli AM, Fessler BJ, Apte M, Arango AM, Bastian HM, Vilá LM, Reveille JD. Predictors of post-partum damage accrual: Data from LUMINA (XXXVIII), a Multiethnic Cohort. Rheumatology (Oxford). 2006; 45:1380-4.
35. Fernández M, Calvo-Alén J, Alarcón GS, Roseman JM, Bastian HM, Fessler BJ, Vilá LM, McGwin G, Jr, Reveille JD. Systemic Lupus Erythematosus in a Multiethnic U.S. Cohort LUMINA XXVI: Disease activity, damage accrual and vascular events in pre and post-menopausal women. Arthritis Rheum. 2005; 52:1655-64.
36. Alarcón GS, McGwin G, Jr., Uribe A, Friedman AW, Roseman JM, Fessler BJ, Bastian H M, Baethge BA, Vilá LM, Reveille JD, for the LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic lupus cohort (LUMINA), XVII: Predictors of self-reported health-related quality of life early in the disease course. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res). 2004; 51:465-74.
37. Burgos PI, Alarcón GS, McGwin G Jr, Crews KQ, Reveille JD, Vilá LM. Disease activity and damage are not associated with increased levels of fatigue in systemic lupus erythematosus patients from a multiethnic cohort: LXVII. Arthritis Rheum. 2009; 61:1179-86.
38. Murthy V, Willis R, Romay-Penabad Z, Ruiz-Limón P, Martínez-Martínez LA, Jatwani S, Jajoria P, Seif A, Alarcón GS, Papalardo E, Liu J, Vilá LM, McGwin G Jr, McNearney TA, Maganti R, Sunkureddi P, Parekh T, Tarantino M, Akhter E, Fang H, Gonzalez EB, Binder WR, Norman GL, Shums Z, Teodorescu M, Reveille JD, Petri M, Pierangeli SS. Value of isolated IgA anti-ß2-Glycoprotein I positivity in the diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2013; 65:3186-93.
39. Fessler BJ, Alarcón GS, McGwin G, Jr., Roseman JM, Bastian HM, Friedman AW, Baethge BA, Vilá L, Reveille JD, for the LUMINA Study Group: Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort. (LUMINA) XVI: Hydroxychloroquine usage is associated with a lower risk of damage accrual. Arthritis Rheum. 2005; 52:1473-80.
40. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, González LA, Zhang J, Vilá LM, Reveille JD, McGwin G Jr; Lumina Study Group. Possible protective effect of hydroxychloroquine on delaying the occurrence of integument damage in lupus: LXXI, data from a multiethnic cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010; 62:393-400.
41. Alarcón GS, McGwin G, Jr., Bertoli AM, Fessler BJ, Calvo-Alén J, Bastian HM, Vilá LM, Reveille JD, for the LUMINA Study Group. Effect of hydroxychloroquine in the survival of patients with systemic lupus erythematosus. Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis. 2007; 66:1168-72.
42. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, McGwin G Jr, Danila MI, Zhang J, Bastian HM, Reveille JD, Vilá LM; Lumina Study Group. Protective effect of hydroxychloroquine on renal damage in patients with lupus nephritis: LXV, data from a multiethnic US cohort. Arthritis Rheum. 2009; 61:830-9.
43. Willis R, Seif AM, McGwin G Jr, Martinez-Martinez LA, González EB, Dang N, Papalardo E, Liu J, Vilá LM, Reveille JD, Alarcón GS, Pierangeli SS. Effect of hydroxychloroquine treatment on pro-inflammatory cytokines and disease activity in SLE patients: data from LUMINA (LXXV), a multiethnic US cohort. Lupus. 2012; 21:830-5.
44. Fernández M, McGwin G Jr, Andrade R, Bastian HM, Fessler BJ, Reveille JD, Vilá LM, Alarcón GS; LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort, LUMINA (XLIX): preliminary evaluation of the impact of statins on disease activity. J Clin Rheumatol 2008; 14(3):178-80.
45. Willis R, Seif AM, McGwin Jr G, Martinez-Martinez LA, Gonzalez EB, Doan E, Dang N, Papalardo E, Liu J, Vilá LM, Reveille JD, Alarcón GS, Pierangeli SS. Effects of statins on proinflammatory/prothrombotic biomarkers and on disease activity scores in SLE patients: data from LUMINA (LXXVI), a multi-ethnic US cohort. Clin Exp Rheumatol. 2014; 32:162-7.
46. Durán-Barragán S, McGwin G Jr, Vilá LM, Reveille JD, Alarcón GS; LUMINA (LIX): a multiethnic US cohort. Angiotensin-converting enzyme inhibitors delay the occurrence of renal involvement and are associated with a decreased risk of disease activity in patients with systemic lupus erythematosus-results from LUMINA (LIX): a multiethnic US cohort. Rheumatology (Oxford). 2008; 47:1093-6.
47. Kelly JA, Kelley JM, Kaufman KM, Kilpatrick J, Bruner GR, Merrill JT, et al. Interferon regulatory factor-5 is genetically associated with systemic lupus erythematosus in African Americans. Genes Immun. 2008; 9:187-94.
48. Webb R, Wren JD, Jeffries M, Kelly JA, Kaufman KM, Tang Y, et al. Variants within MECP2, a key transcription regulator, are associated with increased susceptibility to lupus and differential gene expression in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009; 60:1076-84.
49. Jacob CO, Zhu J, Armstrong DL, Yan M, Han J, Zhou XJ, et al. Identification of IRAK1 as a risk gene with critical role in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106:6256 61.
50. Lu R, Vidal GS, Kelly JA, Delgado-Vega AM, Howard XK, Macwana SR, et al. Genetic associations of LYN with systemic lupus erythematosus. Genes Immun. 2009; 10:397-403.
51. Guo L, Deshmukh H, Lu R, Vidal GS, Kelly JA, Kaufman KM, et al. Replication of the BANK1 genetic association with systemic lupus erythematosus in a European-derived population. Genes Immun. 2009; 10:531-8.
52. Webb R, Merrill JT, Kelly JA, Sestak A, Kaufman KM, Langefeld CD, et al. A polymorphism within IL21R confers risk for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009; 60:2402-7.
53. Douglas KB, Windels DC, Zhao J, Gadeliya AV, Wu H, Kaufman KM, et al. Complement receptor 2 polymorphisms associated with systemic lupus erythematosus modulate alternative splicing. Genes Immun. 2009; 10:457-69.
54. Gateva V, Sandling JK, Hom G, Taylor KE, Chung SA, Sun X, et al. A large-scale replication study identifies TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 and IL10 as risk loci for systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2009; 41:1228-33.
55. Lessard CJ, Adrianto I, Kelly JA, Kaufman KM, Grundahl KM, Adler A, et al. Identification of a systemic lupus erythematosus susceptibility locus at 11p13 between PDHX and CD44 in a multiethnic study. Am J Hum Genet. 2011; 88:83-91.
56. Adrianto I, Wen F, Templeton A, Wiley G, King JB, Lessard CJ, et al. Association of a functional variant downstream of TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2011; 43:253-8.
57. Zhao J, Wu H, Khosravi M, Cui H, Qian X, Kelly JA, et al. Association of genetic variants in complement factor H and factor H-related genes with systemic lupus erythematosus susceptibility. PLoS Genet. 2011; 7(5):e1002079.
58. Hughes T, Kim-Howard X, Kelly JA, Kaufman KM, Langefeld CD, Ziegler J, et al. Fine-mapping and transethnic genotyping establish IL2/IL21 genetic association with lupus and localize this genetic effect to IL21. Arthritis Rheum. 2011; 63:1689-97.
59. Namjou B, Kothari PH, Kelly JA, Glenn SB, Ojwang JO, Adler A, et al. Evaluation of theTREX1 gene in a large multi-ancestral lupus cohort. Genes Immun. 2011; 12:270-9.
60. Ramos PS, Williams AH, Ziegler JT, Comeau ME, Guy RT, Lessard CJ, et al. Genetic analyses of interferon pathway-related genes reveal multiple new loci associated with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011; 63:2049-57.
61. Tan W, Sunahori K, Zhao J, Deng Y, Kaufman KM, Kelly JA, et al. Association of PPP2CA polymorphisms with systemic lupus erythematosus susceptibility in multiple ethnic groups. Arthritis Rheum. 2011;63:2755-63.
62. Hughes T, Adler A, Kelly JA, Kaufman KM, Williams AH, Langefeld CD, et al. Evidence for gene-gene epistatic interactions among susceptibility loci for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64:485-92.
63. Lin CP, Adrianto I, Lessard CJ, Kelly JA, Kaufman KM, Guthridge JM, et al. Role of MYH9 and APOL1 in African and non-African populations with lupus nephritis. Genes Immun. 2012; 13:232-8.
64. Lessard CJ, Adrianto I, Ice JA, Wiley GB, Kelly JA, Glenn SB, et al. Identification of IRF8, TMEM39A, and IKZF3-ZPBP2 as susceptibility loci for systemic lupus erythematosus in a large-scale multiracial replication study. Am J Hum Genet. 2012; 90:648-60.
65. Hughes T, Adler A, Merrill JT, Kelly JA, Kaufman KM, Williams A, et al. Analysis of autosomal genes reveals gene-sex interactions and higher total genetic risk in men with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2012; 71:694-9.
66. Namjou B, Choi CB, Harley IT, Alarcón-Riquelme ME, Kelly JA, Glenn SB, et al. Evaluation of TRAF6 in a large multiancestral lupus cohort. Arthritis Rheum. 2012; 64:1960-9.
67. Wang S, Adrianto I, Wiley GB, Lessard CJ, Kelly JA, Adler AJ, et al. A functional haplotype of UBE2L3 confers risk for systemic lupus erythematosus. Genes Immun. 2012; 13:380-7.
68. Kaiser R, Li Y, Chang M, Catanese J, Begovich AB, Brown EE, Edberg JC, McGwin G Jr, Alarcón GS, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Vilá LM, Petri MA, Kimberly RP, Taylor KE, Criswell LA. Genetic risk factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2012; 39:1603-10.
69. Adrianto I, Wang S, Wiley GB, Lessard CJ, Kelly JA, Adler AJ, et al. Association of two independentfunctional risk haplotypes in TNIP1 with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64:3695-705.
70. Kim K, Brown EE, Choi CB, Alarcón-Riquelme ME, Kelly JA, Glenn SB, et al. Variation in the ICAM1-ICAM4-ICAM5 locus is associated with systemic lupus erythematosus susceptibility in multiple ancestries. Ann Rheum Dis. 2012; 71:1809-14.
71. Kaufman KM, Zhao J, Kelly JA, Hughes T, Adler A, Sanchez E, et al. Fine mapping of Xq28: both MECP2 and IRAK1 contribute to risk for systemic lupus erythematosus in multiple ancestral groups. Ann Rheum Dis. 2013; 72:437-44.
72. Deng Y, Zhao J, Sakurai D, Kaufman KM, Edberg JC, Kimberly RP, et al. MicroRNA-3148 modulates allelic expression of toll-like receptor 7 variant associated with systemic lupus erythematosus. PLoS Genet. 2013; 9(2):e1003336.
73. Molineros JE, Maiti AK, Sun C, Looger LL, Han S, Kim-Howard X, et al. Admixture mapping in lupus identifies multiple functional variants within IFIH1 associated with apoptosis, inflammation, and autoantibody production. PLoS Genet. 2013; 9(2):e1003222.
74. Ramos PS, Oates JC, Kamen DL, Williams AH, Gaffney PM, Kelly JA, et al. Variable Association of Reactive Intermediate Genes with Systemic Lupus Erythematosus in Populations with Different African Ancestry. J Rheumatol. 2013 Jun; 40(6):842-849.
75. Namjou B, Kim-Howard X, Sun C, Adler A, Chung SA, Kaufman KM, et al. PTPN22 association in systemic lupus erythematosus (SLE) with respect to individual ancestry and clinical sub-phenotypes. PLoS One. 2013; 8(8):e69404.
76. Caster DJ, Korte EA, Nanda SK, McLeish KR, Oliver RK, G’sell RT, et al. ABIN1 dysfunction as a genetic basis for lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2013; 24:1743-54.
77. Sakurai D, Zhao J, Deng Y, Kelly JA, Brown EE, Harley JB, et al. Preferential binding to Elk-1 by SLE-associated IL10 risk allele upregulates IL10 expression. PLoS Genet. 2013; 9(10):e1003870.
78. Guthridge JM, Lu R, Sun H, Sun C, Wiley GB, Dominguez N, et al. Two functional lupus-associated BLK promoter variants control cell-type- and developmental-stage-specific transcription. Am J Hum Genet. 2014; 94:586-98.
79. Kaiser R, Tang LF, Taylor KE, Sterba K, Nititham J, Brown EE, Edberg JC, McGwin G Jr, Alarcón GS, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Vilá LM, Petri M, Rauch J, Miller E, Mesznick K, Kwok PY, Kimberly RP, Salmon JE, Criswell LA. A Polymorphism in TLR2 is Associated with Arterial Thrombosis in a Multi-Ethnic SLE Population Arthritis Rheumatol. 2014; 66:1882-7.
80. Dong C, Ptacek TS, Redden DT, Zhang K, Brown EE, Edberg JC, McGwin G, Alarcón GS, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Vilá LM, Petri M, Qin A, Wu J, Kimberly RP. Fc?RIIIa SNPs and haplotypes affect human IgG binding and association with lupus nephritis in African Americans. Arthritis Rheumatol. 2014; 66:1291-9.
81. Kottyan LC, Zoller EE, Bene J, Lu X, Kelly JA, Rupert AM, et al. The IRF5-TNPO3 association with systemic lupus erythematosus has two components that other autoimmune disorders variably share. Hum Mol Genet. 2015; 24:582-96.
82. Vaughn SE, Foley C, Lu X, Patel ZH, Zoller EE, Magnusen AF, et al. Lupus risk variants in the PXK locus alter B-cell receptor internalization. Front Genet. 2015 Jan 8; 5:450.
83. Martins M, Williams AH, Comeau M, Marion M, Ziegler JT, Freedman BI, et al. Genetic association of CD247 (CD3?) with SLE in a large-scale multiethnic study. Genes Immun. 2015; 16:142-50.
84. Lu X, Zoller EE, Weirauch MT, Wu Z, Namjou B, Williams AH, et al. Lupus Risk Variant Increases pSTAT1 Binding and Decreases ETS1 Expression. Am J Hum Genet. 2015; 96:731-9
85. Zhao J, Wu H, Langefeld CD, Kaufman KM, Kelly JA, Bae SC, et al. Genetic associations of leptin-related polymorphisms with systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 2015; 161:157-162.
86. Scofield RH, Bruner GR, Namjou B, Kimberly RP, Ramsey-Goldman R, Petri M, Reveille JD, Alarcón GS, Vilá LM, Reid J, Harris B, Li S, Kelly JA, Harley JB. Klinefelter’s syndrome (47,XXY) in male systemic lupus erythematosus patients: support for the notion of a gene-dose effect from the X chromosome. Arthritis Rheum. 2008; 58:2511-7.
87. Sanchez E, Nadig A, Richardson BC, Freedman BI, Kaufman KM, Kelly JA, et al. Phenotypic associations of genetic susceptibility loci in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2011; 70:1752-7.
88. Bertoli AM, Vilá LM, Alarcón GS, McGwin G, Edberg JC, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Kimberly RP; PROFILE Study Group. Factors associated with arterial vascular events in PROFILE: a Multiethnic Lupus Cohort. Lupus. 2009; 18:958-65.
89. Santiago-Casas Y, Vilá LM, McGwin G Jr, Cantor RS, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Kimberly RP, Alarcón GS, Brown EE. Association of discoid lupus erythematosus with clinical manifestations and damage accrual in a multiethnic lupus cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:704-12.
90. Arroyo-Ávila M, Santiago-Casas Y, McGwin G Jr, Cantor RS, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Kimberly RP, Alarcón GS, Vilá LM, Brown EE. Clinical associations of anti-Smith antibodies in PROFILE: a multi-ethnic lupus cohort. Clin Rheumatol. 2015; 34:1217-23.
91. Jolly M, Toloza S, Block J, Mikolaitis R, Kosinski M, Wallace D, Durran-Barragan S, Bertoli A, Blazevic I, Vilá L, Cooray D, Moldovan I, Katsaros E, Weisman M, Torralba KM, Alarcón G. Spanish LupusPRO: cross-cultural validation study for lupus. Lupus. 2013; 22:431-6.
92. Fajardo Hermosillo LD, Mayor AM, Franco AE, MD, Morell CA, Román YM, Vilá LM. Malignancy in a Hispanic population with rheumatoid arthritis [abstract].Ann Rheum Dis. 2010; 69 (Suppl3):370.
93. Bertoli AM, Fajardo-Hermosillo LD, Mayor AM, Franco AE, Román YM, Morell CA, Vilá LM. Drug prescription pattern among rheumatoid arthritis patients of Hispanic ethnicity: Impact of age, gender and comorbidities [abstract]. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (Suppl 3): 679.
94. Santiago-Casas Y, González-Rivera TC, Castro-Santana LE, Ríos G, Martínez D, Rodríguez VE, González-Alcover R, Mayor AM, Vilá LM. Impact of age on clinical manifestations and outcome in Puerto Ricans with rheumatoid arthritis. Ethn Dis. 2010;20(1 Suppl 1):S1-191-5.
95. Santiago-Casas Y, González-Rivera T, Castro-Santana L, Ríos G, Martínez D, Rodríguez V, González-Alcover R, Mayor AM, Vilá LM. Impact of managed care health insurance system for indigent patients with rheumatoid arthritis in Puerto Rico. Clin Rheumatol. 2013;32:763-9.
96. Villafrádez-Díaz M, Santiago-Casas Y, Nieves-Plaza M,Morales M, Vanessa Rodríguez V,Ríos G, Martínez D, Vilá LM. Association of the use of statins with disease activity and functional status in Puerto Ricans with rheumatoid arthritis. P R Health Sci J 2014; 33:3-8.
97. González-Meléndez A, Fred-Jimenez R, Arroyo-Ávila M, Díaz-Correa L, Pérez-Ríos N, Rodríguez-Pérez N, Ríos G, Vilá LM. Arterial vascular events in Hispanics from Puerto Rico with rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67:1542 (suppl 10).
98. Rodriguez VE, Costas PJ, Vázquez M, Alvarez G, Perez-Kraft G, Climent C, Nazario CM. Prevalence of spondyloarthropathy in Puerto Rican patients with inflammatory bowel disease. Ethn Dis 2008; 18(2 Suppl 2):S2-225-9.
99. Ríos G. Retrospective Review of the Clinical manifestations and outcomes in Puerto Ricans with idiopathic inflammatory myopathies, J Clin Rheumatol. 2005; 11:153-156.
100. Ríos G, Mayor AM. Clinical and sociodemographic features of Puerto Ricans with systemic sclerosis. Ethn Dis. 2010;20(1 Suppl 1):S1-185-9.
101. Nieves-Plaza M, Castro-Santana LE, Font YM, Mayor AM, Vilá LM. Association of hand or knee osteoarthritis with diabetes mellitus in a population of Hispanics from Puerto Rico. J Clin Rheumatol. 2013; 19:1-6.
102. Font YM, Castro-Santana LE, Nieves-Plaza M, Maldonado M, Mayor AM, MD, Vilá LM. Factors associated with regional rheumatic pain syndromes in Puerto Ricans with diabetes mellitus. Clin Rheumatol 2014; 33:995-1000.
103. Díaz-Correa LM, Ramírez-García LM; Castro-Santana LE, Vilá LM. Osteoporosis knowledge in patients with a first fragility fracture in Puerto Rico. Bol Asoc Med P R. 2014; 106:6-10.
104. Ríos G, Estrada M, Mayor AM, Vilá LM. Factors associated with tender point count in Puerto Ricans with fibromyalgia syndrome. P R Health Sci J. 2014; 33:112-6.
105. Arroyo-Ávila M, Vilá LM. Rheumatic manifestations of Chikungunya infection. PR Health Sci J 2015; 34:71-7. Review.
106. Arroyo-Ávila M, Cabán A, Irizarry-Pérez M, Torres H, García EJ, Gorbea H, Vilá LM. Clinical manifestations associated with peripheral joint involvement in patients with acute chikungunya virus infection [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67:2033 (suppl 10).
