Por: Priscilla M. Medero Rodríguez, MD1,
Esther A Torres MD21 Fellow de Gastroenterología, Universidad de Puerto Rico, Reciento de Ciencias Médicas, PR, 2 Catedrática en Medicina, Centro para Enfermedades Inflamatorias del Intestino de la Universidad de Puerto Rico, Escuela de Medicina UPR, San Juan, PR
Palabras clavesenfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, tratamiento
Keywordsinflamatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, treatment
Las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) están compuestas principalmente por la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El objetivo principal de la terapia en EII incluye lograr remisión (mediante terapia de inducción) y prevención de exacerbaciones de la condición (mediante terapia de mantenimiento). La decisión del medicamento a utilizar va a depender del tipo de enfermedad, la extensión y severidad de la misma. Hay distintas clases de medicamentos los cuales incluyen: aminosalicilatos, esteroides, inmunosupresores, agentes anti-factor de necrosis tumoral, (a-FNT), anticuerpos bloqueadores de integrina, inhibidores de calcineurina y nuevas modalidades de terapia. El paradigma escalonado para ir aumentando la terapia si el paciente no responde adecuadamente está siendo cuestionado y ya es aceptado empezar con la terapia más agresiva en casos de enfermedad severa. Es importante la comunicación con los pacientes sobre la variedad de terapias, el método de uso y los posibles efectos secundarios. De esta forma, podremos proveerles a nuestros pacientes una terapia efectiva con un cumplimiento adecuado y mejorar la calidad de vida.
The inflammatory bowel diseases, IBD are mainly composed by Crohn’s disease and ulcerative colitis. The main objective in the IBD therapy is to achieve remission (by induction therapy) and to prevent the condition to aggravate (by maintnance therapy). The decision of the treatment to use will depend on the type of disease, how it’s spread and the severity of itself. There are different classes of treatments which include: aminosalicylates, steroids, immunosuppressive, anti tumor necrosis factor agents (a-TNF), integrin blocking antibodies, calcineurin inhibitors and new therapy methods. The stepped paradigm to increase the therapy if the patient is not responding has been questioned and now it is acepted to start with a more agressive therapy in severe cases. It’s important the communication with the patients about the variety of therapies, methods, and possible secundary effects. By doing this we will provide our patients a more effective therapy to comply and improve their lifestyle.
Las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) están compuestas prin-cipalmente por la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Estas condiciones se han hecho más frecuentes en nuestra comunidad y en un artículo anterior reportamos un aumento en prevalencia en nuestra isla para el año 20042. Al hablar de tratamiento, tenemos que tener en cuenta que los acercamientos terapéuticos incluyen inducir y mantener control sintomático, para así mejorar calidad de vida y minimizar toxicidad. Debido a la gran variedad de presentaciones de nuestros pacientes unas guías específicas no se pueden pautar para cada escenario clínico, sino que resta en un buen juicio médico con conocimiento amplio de las distintas terapias disponibles.
Al hablar de tratamiento, hay que hablar sobre los objetivos que intentamos alcanzar con los mismos. Los objetivos principales de la terapia en EII incluyen lograr una remisión (mediante la terapia de inducción) y prevención de exacerbaciones de la condición (mediante la terapia de mantenimiento). El cuidado de estos pacientes está fundado en un algoritmo que se basa en esencia en el diagnóstico específico (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa). El fundamento del tratamiento de pacientes con esta enfermedad es aliviar síntomas y lograr sanación de la mucosa intestinal con un régimen de medicamentos escalado hasta que una respuesta adecuada sea alcanzada. Los avances en aclarar la patofisiología de estas condiciones nos han permitido entender el mecanismo de acción de los medicamentos y el desarrollo de nuevas terapias.
La respuesta inmune ha sido implicada como factor predominante en la patogénesis tanto de enfermedad de Crohn como de colitis ulcerosa, razón por la cual se utilizan medicamentos que modulan el sistema inmune. Se piensa que las EII son resultado de respuestas inmunes a los organismos del intestino de una forma aberrante y continua, usualmente catalizada por el individuo. No se conoce la causa exacta que desata la enfermedad. Se teoriza que ésta envuelve una interacción compleja entre los factores genéticos, ambientales, microbianos y las respuestas inmunes. Las investigaciones en este campo han apuntado a dos teorías principales para el desarrollo de esta enfermedad. Primero, la desregulación del sistema inmune que se dirige en contra de las bacterias luminales o de sus productos encontrados en el lumen intestinal. Segundo, se crea una respuesta inmune inapropiada a los organismos en el intestino, los cuales normalmente son tolerados en la población general, posiblemente por alteraciones intrínsecas en la barrera luminal intestinal. El sistema inmune adquirido está diseñado para responder a antígenos foráneos que son presentados por las células presentadoras de antígeno (APC en inglés) en asociación con las moléculas de complejo de histocompatibilidad (MHC). Si la función de las células APC se altera, tenemos una desregulación acelerada de estos mecanismos y se presentan antígenos a los cuales no se debería responder. Por otra parte, tenemos la teoría de la disbiosis como ficha clave en el desarrollo de esta enfermedad. Esta teoría pauta o incrimina a las bacterias intestinales como aquellas que inician y amplían los estadíos de las enfermedades inflamatorias del intestino. Esta teoría sugiere que se interrumpe el balance de bacterias intestinales protectoras y nocivas para así dar paso a una inflamación desregulada.
La inmunidad celular, por otro lado, está mediada por linfocitos T, los cuales funcionalmente están divididos en las células T ayudantes CD4+, las CD8+ (citotóxicas) y las T reguladoras. Se ha postulado que varias irregularidades genéticas, en conjunto con factores ambientales, han hecho de las respuestas de estos linfocitos T unos agresivos a unas bacterias comensales entéricas. El comienzo y la reactivación de la enfermedad usualmente comienzan con factores ambientales que alteran la barrera mucosal, estimulan respuestas inmunes o cambian el balance entre bacterias entéricas beneficiales y las patógenas.
La meta del tratamiento de EII es reducir la inflamación que lleva a desatar los signos y síntomas en nuestros pacientes. En la mayoría de los casos, esto no sólo va a disminuir los síntomas, pero también reduce las posibilidades de complicaciones mediante un periodo de remisión. Estas enfermedades no tienen cura conocida, por lo cual los tratamientos buscan lograr un periodo más prolongado de remisión con un óptimo control de signos y síntomas. Hay medicamentos que pueden lograr una sanación mucosal completa, macro y microscópica (remisión profunda), la cual a largo plazo puede evitar las consecuencias de esta enfermedad. Ya conociendo la patogénesis, queremos mediante los tratamientos disminuir la desregulación de estas células productoras de inflamación y evitar las alteraciones en la barrera luminal.
Los medicamentos anti-inflamatorios son usualmente el primer paso en el tratamiento de EII. Esta categoría de medicamentos incluye a los aminosalicilatos, inicialmente desarrollados para tratar artritis reumatoide que subsecuentemente demuestran eficacia para tratar EII, en especial la enfermedad de colitis ulcerosa. Este medicamento es el pilar del tratamiento escalonado en colitis ulcerosa. Se han desarrollado una gran variedad de estos compuestos para controlar el sitio de liberación de 5-ASA en el tracto gastrointestinal, permitiendo alcanzar una concentración mayor de la droga en el área de intestino afectada. Entre los medicamentos en esta categoría están: sulfasalazina (una prodroga compuesta de 5-ASA atado a sulfapiridina por un enlance azo), mesalamina, olsalazina y balsalazida. Estos están disponibles en forma oral, enemas o supositorios dependiendo de la necesidad del paciente, su sintomatología y extensión de la enfermedad. Los mecanismos de acción más importantes de estos son la inhibición de la síntesis de citoquinas, inhibición de síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, con actividad inmunosupresora y prevención de adherencia y funcionamiento de las células blancas. Los efectos secundarios incluyen reacciones alérgicas, hepatitis, pancreatitis, neumonitis, agranulocitosis y anemia aplástica. El efecto secundario más común es dolor de cabeza. En estudios aleatorizados, doble ciegos, se observó remisión clínica y endoscópica en un mayor porcentaje de pacientes con enfermedad de colitis ulcerosa con extensión de proctitis, proctosigmoiditis, pancolitis o enfermedad distal recibiendo supositorios de 5-ASA comparados con placebo a las cuatro semanas8.
Los corticoesteroides son usualmente utilizados para inducción de remisión en pacientes con EII. Estos tratamientos se utilizan mayormente de forma oral, pero también se administran de forma intravenosa en pacientes hospitalizados con enfermedad severa y en aplicación rectal mediante enemas o supositorios. Los más utilizados son prednisona, hidrocortisona y methylprednisolona. La budesonida, un esteroide de efecto tópico con metabolismo rápido por el hígado, se utiliza para enfermedad leve a moderada, existiendo una formulación para enfermedad de Crohn de íleo distal y colon derecho y otra preparación para enfermedad colónica por colitis ulcerosa. Por su metabolismo rápido, los efectos secundarios relacionados a corticoides son menos frecuentes, aunque su potencia también es menor. Es importante hacer hincapié que los esteroides nunca tienen rol como terapia de mantenimiento en ninguna de las EII por su toxicidad. Hay diferentes factores que van a influenciar los efectos terapéuticos y adversos de los esteroides incluyendo la potencia biológica, las propiedades farmacocinéticas, la dosis diaria, uso durante el día, las diferencias individuales del metabolismo de los esteroides y la duración del tratamiento. Hay innumerables efectos secundarios para los cuales debemos vigilar a los pacientes y mantenerlos el mínimo tiempo necesario en estas terapias. Estos efectos secundarios incluyen: supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), síndrome de Cushing, insomnio, hirsutismo, sudoraciones nocturnas, aumento en presión arterial, diabetes, osteoporosis y cataratas. La meta, nuevamente, es tener la dosis mínima necesaria por el periodo de tiempo más corto. Debemos recalcar que un paciente puede estar a riesgo de supresión del eje HPA cuando está recibiendo más de 20 miligramos de prednisona al día por más de tres semanas. En estos pacientes hay que disminuir el medicamento lentamente para así evitar este efecto secundario.
Los inmunosupresores reducen la in-flamación, pero su objetivo principal de tratamiento es a través del control del sistema inmune en vez de directamente tratar la inflamación. Esta clase de medicamentos va a suprimir la respuesta inmune que libera sustancias químicas que entonces inducen la inflamación en la mucosa intestinal. El mecanismo es mediante una incorporación del metabolito del medicamento al DNA y pone un alto a la replicación del mismo y a la síntesis de purinas. En adición, esta clase de medicamentos inhibe la proliferación de los linfocitos B y T, así disminuyendo la producción de linfocitos T citotóxicos y células plasmáticas. Se podría utilizar un medicamento, o en ciertos pacientes dos medicamentos de esta clase, que trabajen de forma sinergística. Estos medicamentos incluyen azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP) y ciclosporina. Estos son los tratamientos más utilizados como inmunosupresores en el tratamiento de EII, especialmente en pacientes en los cuales su enfermedad depende de esteroides. Primero, azatioprina y 6-mercaptopurina se han destacado por inducir y mantener una remisión en colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Su uso ha sido un poco limitado debido a la gran preocupación de la toxicidad de estos. Los efectos secundarios más comunes usualmente ocurren en 9-15% de los pacientes tratados con AZA y 6-MP, los cuales incluyen nausea, vómitos, malestar general y pancreatitis. Los efectos más preocupantes son aquellos de supresión de la medula ósea, hepatotoxicidad y aumento en riesgo de ciertas malignidades entre ellas linfoma y cáncer de piel. El metabolismo del medicamento es genéticamente determinado, y es recomendable determinar la actividad de la enzima metiltransferasa de tiopurina [TPMT] previo a empezar el medicamento. Niveles intermedios o bajos de esta enzima aumentan el riesgo de toxicidad y determinan si la dosis debe ser ajustada (metabolismo intermedio) o contraindicada (bajo). Irrespectivo del perfil metabólico del paciente, se requiere vigilancia de los contajes y pruebas de hígado para detectar toxicidad. En adición al efecto adverso de supresión de la medula, es importante recalcar que estos agentes se han asociado con malignidades. Por ende, su uso debe ser justificado y vigilado activamente.
La ciclosporina es también un inmuno-supresor de uso limitado para pacientes con colitis ulcerosa severa que no hayan respondido a otros medicamentos. Ciclosporina es un inhibidor de calcineurina, la cual actúa selectivamente inhibiendo la transcripción de la interleucina-2 y otras citoquinas, mayormente en los linfocitos T. Igual que otros inmunosupresores la ciclosporina tiene unos efectos adversos potentes que incluyen fallo hepático, fallo renal, convulsiones e infecciones fatales. Su uso es en terapia de rescate para evitar una colectomía de emergencia, y permitir transicionar a otro medicamento de mantenimiento. Por su toxicidad y dificultad de administración, y ante la disponibilidad de agentes anti FNT con aparente igual efectividad y menos riesgos, su uso es muy infrecuente. Metotrexato es otro agente inmunosupresor el cual se utiliza para inducir remisión en enfermedad de Crohn dependiente de esteroides. Su uso en colitis ulcerosa está bajo estudio pero no se ha demostrado su efectividad Este medicamento tiene riesgo de toxicidad elevado como fallo renal, neumonitis, supresión de la médula ósea, teratogénesis y problemas en fertilidad.
Los inhibidores de factor de necrosis tumoral alfa (aFNT) son medicamentos biológicos que interfieren con la función de citoquinas, inhiben señales envueltas en la activación de las células T y merman las células B. En esta clase de medicamentos se encuentran infliximab, adalimumab, certolizumab y golimumab. Estos agentes han sido un progreso en el manejo de pacientes con enfermedad de Crohn dependientes de esteroides, enfermedad fistulizante o con severidad de moderada a severa. También se utilizan para pacientes con colitis ulcerosa que no responden o no toleran otros tratamientos. Estos se pueden administrar subcutáneamente o por medio intravenoso, dependiendo del medicamento. En adición, se pueden combinar con medicamentos inmunosupresores como AZA o 6-MP para mayor efectividad. Los estudios SONIC y SUCCESS demostraron la ventaja en alcanzar remisión cuando se combinaba una terapia anti-FNT con tiopurinas y en el caso de la enfermedad de Crohn, el estudio SONIC demostró mantener esa remisión hasta 1 año5. Los efectos adversos de estos medicamentos incluyen reactivación de enfermedades como tuberculosis, infección por hongos o hepatitis B. Por eso, es muy importante administrar una prueba de tuberculina y hacer pruebas de hepatitis virales antes de comenzar estos medicamentos. Estos medicamentos han sido temidos debido a la probabilidad de infección y desarrollo de cáncer. Sin embargo, no se ha visto un aumento significativo en estos pacientes, aunque el riesgo de linfoma, cáncer de piel e infecciones complejas siguen siendo una preocupación.
En el 2014 se aprobó vedolizumab como tratamiento para EII. Este es un anticuerpo monoclonal que reacciona con integrina alfa4 beta7, resultando en actividad anti inflamatoria selectiva para el tracto gastrointestinal, interfiriendo con la migración de linfocitos a través del endotelio al tejido. Por su efecto selectivo en el tracto gastrointestinal, vedolizumab no parece tener el riesgo de encefalopatía progresiva multifocal que su predecesor natalizumab (utilizado para enfermedad de Crohn refractaria) conlleva. Varios estudios han demostrado significancia estadística de la eficacia de este tratamiento en ambas enfermedades. El GEMINI I, en pacientes con colitis ulcerosa, demostró que la administración intravenosa al principio y a las dos semanas de tratamiento tenía una respuesta de 47.1% ya para la semana 6 (vs 25.5% del grupo placebo, P<0.001)5. El GEMINI II, en pacientes de enfermedad de Crohn, demostró remisión a la semana 6 en 14.5% de los pacientes (vs 6.8% del grupo placebo, P=0.02)5. La respuesta terapéutica en enfermedad de Crohn aumenta luego de 14 semanas de tratamiento, por lo cual la evaluación de respuesta (o falla) no debe ser prematura. El medicamento tiene indicación aprobada para pacientes con falla o dependencia a corticoides o falla a un agente aFNT. El medicamento parece tener un perfil de seguridad razonable.
Ustekinumab, un antagonista de interleucinas 12 y 23, que se utiliza actualmente para psoriasis, también ha demostrado efectividad en pacientes con enfermedad de Crohn en estudios fase III. Se anticipa una posible indicación para uso en esta enfermedad12.
Aún con una gran variedad de terapias hay pacientes que no responden a ninguno de ellos. Para estos, la ciencia no descansa en encontrar un nuevo medicamento o una posible cura. Primero, tofacitinib, un medicamento aprobado para artritis reumatoide, inhibidor de la kinasa de janus (JAK), ha demostrado efectividad en el tratamiento de colitis ulcerosa en estudios fase 3. Segundo, con la teoría de la disbiosis intestinal y el gran auge que ha creado para los pacientes con Clostridium difficile debido a los excelentes resultados, el trasplante fecal está siendo investigado. Sin embargo, los estudios no muestran nada prometedor hasta este momento (Moayyedi et al)5 administraron este tipo de trasplante a 61 participantes y no encontraron diferencias en 6 semanas. Tercero, recientemente se ha propuesto el uso de cannabinoides para disminuir la producción y la liberación de diferentes proinflamatorios y mediadores de inflamación. Los métodos de administración permitidos para uso medicinal incluyen: pastillas, gotas orales, inhaladores orales, ungüentos, cremas y mediante vaporización. El uso inhalado no está aprobado para uso medicinal10. Al cannabinoide, en caso de inhalarse, unirse con su receptor, afecta el sistema nervioso central causando efectos secundarios no deseados como fatiga, somnolencia, euforia, náuseas y vómitos. Sin embargo, se ha demostrado mejoría en síntomas como dolor abdominal, dolor en articulaciones y diarrea en pacientes
con síndrome irritable del intestino y para pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino11. Todavía se necesitan más estudios clínicos para establecer que compuestos del Cannabis son beneficiosos en EII, la dosis necesaria y el método de administración adecuado10.
Para poder prescribir una terapia específica a nuestros pacientes debemos conocer primero cuál es su enfermedad, su extensión de envolvimiento mucosal y la severidad de la condición ya que esta nos va a dirigir en las opciones de tratamiento. Para la enfermedad de Crohn, hay dos sistemas de puntuación que se utilizan para describir severidad: Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) y el Harvey-Bradshaw Index (HBI). Ambos toman en consideración sintomatología y signos que presenta el paciente. Así nos estratifica a estos pacientes en categorías que van a guiar nuestras decisiones clínicas: remisión asintomática, enfermedad leve, moderada, severa y fulminante. Estos índices se utilizan principalmente en estudios clínicos, y no son tan útiles en la práctica. Una forma más conveniente de clasificar los pacientes para tomar decisiones terapéuticas utiliza la presencia o riesgos de complicaciones, ya que incorpora el potencial de prevenir progresión de enfermedad en adición a tratar la actividad inflamatoria. Para la enfermedad de Crohn, la clasificación de bajo riesgo incluye: edad al diagnóstico mayor de 30 años, envolvimiento anatómico mucosal limitado, úlceras superficiales, ningún envolvimiento perianal o rectal, ninguna cirugía previa y enfermedad que no es penetrante. Para pacientes con enfermedad clasificada como moderada a severa se incluyen: edad al diagnóstico menor de 30 años, envolvimiento sistémico extenso, enfermedad perianal o rectal, úlceras profundas mucosales, cirugía previa o enfermedad penetrante. Para tratar pacientes con enfermedad clasificada como bajo riesgo y con extensión al ileón y/o colon proximal se puede considerar como tratamiento incial budesonida con o sin 5-ASA o una dosis en disminución de prednisona con o sin 5-ASA. Para pacientes de bajo riesgo y extensión difusa o de colon izquierdo podemos considerar una dosis de prednisona en disminución con o sin 5-ASA. Sin embargo, para pacientes con riesgo moderado a severo se considera comenzar un agente anti-TNF o monoterapia con inmunosupresores.
En el caso de la colitis ulcerosa, la presencia de enfermedad distal sintomática se beneficia de terapia tópica, la cual permite mayor concentración de medicamento en contacto con la mucosa inflamada, siendo esta la terapia de mayor efectividad. La extensión de enfermedad, junto con la severidad, duración y cronicidad de inflamación, son factores de riesgo para el desarrollo de cáncer colorectal y determinan la necesidad de protocolos de vigilancia con colonoscopía y biopsias. Al igual que en la enfermedad de Crohn, existen índices de puntuación para determinar severidad, siendo el de Mayo uno de los más utilizados9.
La terapia de enfermedades inflamatorias del intestino es una multifacética y en búsqueda constante de progreso. Con el avance de la ciencia, los tratamientos han evolucionado a medicamentos más específicos dirigidos a mediadores particulares del proceso patofisiológico. La investigación en otras áreas de importancia como son los factores genéticos y ambientales promete ofrecer mayores alternativas. La concientización de nuestros pacientes sobre estas distintas terapias, sus efectos secundarios y los resultados esperados de las mismas es de suma importancia ya que ellos son el pilar de nuestro tratamiento. Además de los tratamientos médicos, es esencial que el cuidado de estos pacientes sea coordinado por un equipo multidisciplinario de expertos, prestando atención a la evaluación y consejería nutricional, aspectos psicosociales, alternativas quirúrgicas, y acceso a otros servicios especializados con experiencia en el manejo de pacientes con EII. Por ellos, y para proveerles una mejor calidad de vida debemos conocer los distintos tratamientos y alternativas y hacer de estos una conversación activa de la cual ellos sean parte integral.
