Los investigadores españoles creen que se trata de una estrategia prometedora y esperamos que en unos años permita desarrollar nuevas terapias eficaces
Investigadores del Instituto Cajal del CSIC han desvelado una nueva diana terapéutica contra la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia. El trabajo liderado por Marta Navarrete y José A. Esteban, que se publica en la revista « Nature Communications», muestra que los astrocitos, el tipo de célula no neuronal más numeroso en el cerebro, son los responsables de debilitar las conexiones sinápticas en las neuronas del hipocampo, una región del cerebro implicada en procesos de memoria y flexibilidad cognitiva.
El cerebro es un conjunto organizado de células que recibe, procesa, transmite y almacena información. Una de sus propiedades más interesantes es su plasticidad. Cuando recibimos nueva información que queremos retener, en forma de memoria, las neuronas que transmiten esta información refuerzan sus conexiones, llamadas sinapsis. Gracias a esta forma de plasticidad sináptica, somos capaces de aprender y memorizar.
Este hallazgo supone un cambio de paradigma para comprender los mecanismos celulares que subyacen al debilitamiento de las conexiones sinápticas que se producen durante la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia
Sin embargo, las conexiones sinápticas también pueden debilitarse. Este proceso es necesario para borrar información que ya no es relevante y reemplazarla por nuevos acontecimientos o situaciones. Esta capacidad se conoce como flexibilidad cognitiva, y, por ejemplo, es la razón por la que normalmente recordamos dónde dejamos el coche aparcado hoy, pero no dónde aparcamos ayer o la semana pasada. Sin esta forma de borrado selectivo, almacenaríamos multitud de memorias innecesarias y contradictorias en el cerebro. Además, este mecanismo se agudiza en situaciones patológicas, como en la enfermedad de Alzheimer, relacionándose con la pérdida de memoria.
Hasta ahora, se había asumido que las neuronas eran las únicas responsables de remodelar sus conexiones sinápticas, tanto para reforzarlas como para debilitarlas. No obstante, el cerebro está formado por dos grandes tipos celulares, las neuronas y las células de glía. De hecho, en los últimos años se ha demostrado que las células de glía, a las que se atribuía la función de «sostener y alimentar» a las neuronas, también participan en la comunicación sináptica.
«Este hallazgo supone un cambio de paradigma para comprender los mecanismos celulares que subyacen al debilitamiento de las conexiones sinápticas que se producen durante la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia, e identifica una nueva diana terapéutica contra estas enfermedades neurodegenerativas que provocan una pérdida de memoria», explica la doctora Navarrete.
Para llevar a cabo este estudio, realizado con ratones, se han combinado sofisticadas técnicas experimentales de electrofisiología, optogenética, microscopía y comportamiento animal. Los resultados de estos experimentos demuestran que, para debilitar las sinapsis, primero las neuronas activan señales de calcio en los astrocitos. Esta activación induce la liberación de glutamato por parte de los astrocitos, en un mecanismo mediado por la proteína quinasa p38a MAPK. A continuación, este glutamato estimula de nuevo a las neuronas, desencadenando una cascada de eventos moleculares que conduce al debilitamiento de las conexiones sinápticas. Es decir, según explica Navarrete, «el astrocito actúa como intermediario en la comunicación entre las neuronas, para producir la depresión sináptica».
Además, el estudio demuestra, usando manipulaciones genéticas en los roedores, que este mecanismo es importante para limitar la memoria. Así, cuando los autores eliminaron el gen de la proteína p38a MAPK exclusivamente en los astrocitos (y no en las neuronas) del hipocampo, se produjo un aumento en la retención de memoria a largo plazo en los ratones. Por tanto, estos resultados también demuestran la importancia de los astrocitos para limitar el almacenamiento de memorias en el cerebro con el paso del tiempo.
«Estos hallazgos representan un cambio conceptual del conocimiento que hasta ahora se tenía sobre los mecanismos que subyacen a esta forma de plasticidad sináptica -concluye Navarrete-. De esta forma se consolida la idea de que los astrocitos desempeñan un papel integral en el almacenamiento y la eliminación de información en el cerebro tanto en sistemas fisiológicos como en sistemas patológicos».
Los resultados también demuestran la importancia de los astrocitos para limitar el almacenamiento de memorias en el cerebro con el paso del tiempo
El siguiente objetivo de la comunidad científica será intentar desarrollar un tratamiento que pueda actuar específicamente sobre los astrocitos para frenar la pérdida de memoria en los enfermos. «Es un desafío complejo, pero creemos que es una estrategia prometedora y esperamos que en unos años permita desarrollar nuevas terapias eficaces», asegura.
Esta investigación se ha realizado con el apoyo de una Beca Leonardo de la Fundación BBVA en el área de Biomedicina y también ha recibido financiación del Ministerio de Economía y Competitividad y del programa For Woman in Science de L’Oreal en colaboración con la UNESCO.
