Conocida por ser el padecimiento que afectó al destacado científico Stephen Hawking, la ELA todavía no tiene cura que revierta los síntomas o que frene los primeros indicios. Esto podría cambiar gracias a un proceso que describe el rol de una proteína que falla en esta condición.
Agencia Latina de Noticias de Medicina y Salud Pública
La enfermedad de Lou Gehrig, más conocida como esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una condición neuromuscular progresiva y fatal, resultado de un desequilibrio entre las síntesis y la degradación de las proteínas dentro de las células. Cuando este proceso comienza a fallar, el exceso de residuos se acumula en las células y la enfermedad surge en el cuerpo humano. Si bien todavía no tiene una cura o un tratamiento que revierta algunos síntomas, los médicos ahora cuentan con nueva información sobre mecanismos de la enfermedad que no se conocían con claridad.
Esto se debe a un hallazgo encontrado gracias a un studio colaborativo dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine y del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children's Hospital, cuyos detalles se han publicado en la revista Nature Cell Biology. En la publicación, sus autores sugieren nuevas estrategias terapéuticas potenciales para la ELA y la demencia frontotemporal, afecciones neurodegenerativas en las que regiones específicas del cerebro se consumen con el tiempo.
Como se explica en el artículo, los científicos descubrieron que las proteínas ubiquilínicas mutadas que causan la ELA no logran regular la función de los lisosomas, un "centro de desecho y reciclaje" clave de las células.
Las mutaciones en UBQLN2 y UBQLN4, genes que codifican ubiquilinas, se han relacionado con la ELA y la demencia frontotemporal, una afección similar a la enfermedad de Alzhéimer. Aunque se sabe que los ubiquilinos juegan un papel crucial en varios procesos biológicos, hasta el momento no había un entendimiento mecánicamente claro que explicara cómo la pérdida de ubiquilina condujo a la neurodegeneración progresiva", señaló el autor correspondiente, el Dr. Hugo Bellen, profesor de genética molecular y humana y neurociencia del Colegio de Medicina Baylor e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Para entender ese vínculo, Mümine Sentürk, una estudiante graduada en el laboratorio Bellen y primera autora del estudio, realizó experimentos iniciales en moscas de la fruta que carecían del gen ubiquilino. Estas moscas mutantes mostraron signos de neurodegeneración progresiva dependiente de la edad, tales como deterioro de la función neuronal, muerte de neuronas y aumento de la acumulación de lisosomas anormales.
En todas las células, incluyendo las neuronas, las proteínas disfuncionales son etiquetadas y enviadas a un complejo llamado proteasoma, que las elimina. Estudios anteriores han demostrado que los ubiquilinos juegan un papel clave en este proceso. Sin embargo, los defectos en el proceso de limpieza del proteasoma por sí solos no podían explicar la dramática pérdida de neuronas que los investigadores observaron en estas mutaciones y sugirieron que alguna otra vía estaba alterada.
Estudios adicionales mostraron que la autofagia, otro proceso involucrado en el descarte de proteínas en exceso o disfuncionales, también parecía ser defectuosa en las mutaciones de ubiquilina.
Esto sugirió que una disfunción combinada en los mecanismos de eliminación proteasómica y autofágica fue responsable de la acumulación masiva de proteínas disfuncionales y la muerte final de estas neuronas", dijo Bellen, quien también es miembro del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children's Hospital.
La autofagia es un proceso que se lleva a cabo en múltiples pasos. Primero, las vesículas llamadas autofagosomas engullen las proteínas dañadas. Luego, los autofagosomas se fusionan con lisosomas, vesículas cuyo ambiente ácido activa enzimas que degradan los desechos celulares. Por lo tanto, los investigadores se dispusieron a identificar qué paso de la autofagia estaba siendo afectado en ausencia de ubiquilina.
Para nuestra sorpresa, encontramos que en estas moscas mutantes, los lisosomas no estaban acidificados, lo que significaba que las enzimas que digieren la basura celular no podían activarse, lo que llevaba a la acumulación de residuos", mencionó Sentürk en un comunicado de prensa sobre la investigación.
Cuando los investigadores alimentaron a las moscas con nanopartículas ácidas para restaurar el ambiente ácido dentro de los lisosomas, mejoró la eliminación de la basura acumulada y el flujo normal del proceso.
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De manera interesante, observamos los mismos defectos de degradación lisosómica en las células neuronales humanas que carecen de ubiquilinas, lo que sugiere un papel evolutivamente conservado para estas proteínas en la regulación de las vías de eliminación", señaló Bellen.
Se necesitan más estudios para comprobar si las nanopartículas ácidas también pueden promover la supervivencia de las neuronas en los cerebros de los mamíferos intactos. Sin embargo, estamos muy entusiasmados con el éxito inicial de esta estrategia para reducir la acumulación de proteínas disfuncionales en las moscas, ya que podría desarrollarse potencialmente como un nuevo enfoque terapéutico para tratar la ELA y la demencia frontotemporal".
