Los investigadores han ideado un nuevo plan de ataque contra un grupo de cánceres cerebrales infantiles mortales denominados colectivamente gliomas difusos de la línea media (DMG), entre los que se incluyen el glioma pontina intrínseco difuso (DIPG), el glioma talámico y el glioma de la médula espinal.
Agencia Latina de Noticias Medicina y Salud Pública
Los investigadores han ideado un nuevo plan de ataque contra un grupo de cánceres cerebrales infantiles mortales denominados colectivamente gliomas difusos de la línea media (DMG), entre los que se incluyen el glioma pontina intrínseco difuso (DIPG), el glioma talámico y el glioma de la médula espinal.
Científicos de los Institutos Nacionales de Salud de la Universidad de Stanford, California, y del Instituto de Cáncer Dana-Farber, Boston, identificaron un par de medicamentos que trabajaron juntos para matar las células cancerosas y contrarrestar los efectos de una mutación genética que causa las enfermedades.
Los investigadores demostraron que la combinación de los dos medicamentos - panobinostat y marizomib - era más efectiva que cualquiera de ellos por sí sola para matar las células de pacientes con DMG cultivadas en el laboratorio y en modelos animales.
Sus estudios también descubrieron una vulnerabilidad no reconocida anteriormente en las células cancerosas que los científicos podrían explotar para desarrollar nuevas estrategias contra el cáncer y las enfermedades relacionadas. Los resultados aparecen en la edición del 20 de noviembre de Science Translational Medicine.
Los DMG son tumores agresivos y difíciles de tratar que representan la causa principal de muerte relacionada con el cáncer cerebral entre los niños estadounidenses.
Los DMG suelen afectar a unos pocos cientos de niños al año entre las edades de 4 a 12 años; la mayoría de los niños mueren en el plazo de un año desde el diagnóstico. La mayoría de los casos de DMG son causados por una mutación específica en genes histónicos. Las histonas son complejos proteicos en el núcleo celular.
El ADN envuelve a las histonas para formar cromatina, que empaqueta el ADN en el núcleo. Las enzimas, incluidas las deacetilasasas de las histonas, influyen en la forma en que el ADN se desenrolla y se desenrolla alrededor de las histonas. Estas enzimas añaden o eliminan etiquetas químicas, que controlan indirectamente si los genes se activan o desactivan.
En un estudio anterior, la neuro-oncóloga de Stanford Michelle Monje. M.D., Ph.D., y sus colegas mostraron que el panobinostato, que bloquea las enzimas clave de la histona deacetilasa, podría restaurar la función de la histona DIPG a un estado más normal. Aunque panobinostat ya se encuentra en pruebas clínicas tempranas en pacientes con DIPG, su utilidad puede ser limitada debido a que las células cancerosas pueden aprender a evadir sus efectos. Así que el equipo de Monje quería identificar otros posibles medicamentos - y combinaciones de ellos - que pudieran afectar el cáncer.
"Muy pocos cánceres pueden ser tratados con un solo medicamento. Sabemos desde hace mucho tiempo que necesitaríamos más de una opción de tratamiento para la DIPG. El desafío consiste en dar prioridad a las opciones adecuadas cuando hay miles de opciones potenciales. Esperamos que esta combinación ayude a estos niños",
señaló Monje, autor principal del estudio que trata a niños con DIPG y otros gliomas difusos de la línea media.
Monje y la Dra. Katherine Warren, M.D. del Instituto Nacional del Cáncer, ahora en el Instituto de Cáncer Dana-Farber y el Hospital Infantil de Boston, colaboraron con el Dr. Craig Thomas y sus colegas del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) de los NIH. Thomas y su equipo utilizaron la experiencia del NCATS en la detección de drogas y la tecnología de detección matricial para examinar las drogas y las combinaciones de drogas para ver cuáles eran tóxicas para las células de los pacientes con DIPG.
Las tecnologías de detección de alto rendimiento del NCATS permiten a los científicos probar rápidamente miles de fármacos diferentes y combinaciones de fármacos de diversas maneras. Los científicos pueden examinar los medicamentos individuales y combinaciones más prometedores, determinar las dosis más efectivas de cada medicamento y aprender más sobre los posibles mecanismos por los cuales actúan estos medicamentos.
Los investigadores del NCATS estudiaron por primera vez los efectos de medicamentos y compuestos de investigación aprobados en modelos celulares DIPG cultivados en el laboratorio a partir de células de pacientes. Se centraron en los agentes que podrían matar las células DIPG y cruzar la barrera hematoencefálica protectora del cerebro, una necesidad para que un medicamento sea efectivo contra la DIPG en los pacientes. A continuación, el equipo probó los agentes únicos más eficaces en varias combinaciones.
"Unas pruebas de detección de drogas tan grandes y complejas requieren un tremendo esfuerzo de colaboració. El NCATS fue diseñado para reunir a biólogos, químicos, ingenieros y científicos de datos de una manera que permite estos estudios técnicamente desafiantes",
señaló Thomas, también autor principal del estudio.
Aunque hubo múltiples y prometedores resultados de estas pruebas, el equipo se centró en la combinación de inhibidores de histona deacetilasa (como el panobinostato) con medicamentos llamados inhibidores de proteasoma (como el marizomib).
Los inhibidores de proteasoma bloquean los procesos normales de reciclaje de proteínas de las células. La combinación panobinostat-marizomib fue altamente tóxica para las células DIPG en varios modelos, incluyendo cultivos de células tumorales DIPG que representaban los principales subtipos genéticos de la enfermedad y ratones con células trasplantadas de tumores de pacientes.
La combinación también redujo el tamaño del tumor en ratones y aumentó su supervivencia. Una respuesta similar se encontró en la médula espinal y en los modelos talámicos DMG desarrollados a partir de células cultivadas en cultivo a partir de células del paciente.
