Un equipo de químicos del MIT descubrió la estructura de una proteína clave de la gripe, un hallazgo que podría ayudar a los investigadores a diseñar medicamentos que bloqueen la proteína y eviten la propagación del virus.
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Un equipo de químicos del MIT descubrió la estructura de una proteína clave de la gripe, un hallazgo que podría ayudar a los investigadores a diseñar medicamentos que bloqueen la proteína y eviten la propagación del virus.
La proteína, conocida como BM2, es un canal de protones que controla la acidez dentro del virus, ayudándole a liberar su material genético dentro de las células infectadas.
"Si puede bloquear este canal de protones, tiene una manera de inhibir la infección de influenza. Tener la estructura de resolución atómica para esta proteína es exactamente lo que los químicos medicinales y los científicos farmacéuticos necesitan para comenzar a diseñar moléculas pequeñas que puedan bloquearla";
dice Mei Hong, profesora de química del MIT y autora principal del estudio.
El estudiante graduado del MIT Venkata Mandala es el autor principal del artículo , que aparece hoy en Nature Structural and Molecular Biology . Otros autores incluyen a los estudiantes graduados Alexander Loftis y Alexander Shcherbakov y al profesor asociado de química Bradley Pentelute.
Hay tres clases de virus de la influenza: A, B y C, y cada una de ellas produce una versión diferente de la proteína M2.
M2 es un canal iónico que transporta protones a través de la membrana externa del virus, conocida como la envoltura lipídica. Estos protones generalmente fluyen hacia el virus, haciendo que el interior sea más ácido. Esta acidez ayuda al virus a fusionar su envoltura lipídica con la membrana de un compartimento celular llamado endosoma, lo que le permite liberar su ADN en la célula infectada.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios estructurales de la proteína M2 se han centrado en la versión de M2 ??que se encuentra en la gripe A, que suele ser la forma más común, especialmente al principio de la temporada de gripe.
En este estudio, los investigadores se centraron en la versión de M2 ??que se encuentra en los virus de la influenza B, que generalmente dominan en marzo y abril. Sin embargo, en contraste con los patrones previos de infecciones de gripe estacional, este invierno, la influenza B ha sido inusualmente dominante, representando el 67 por ciento de todos los casos de gripe reportados a los Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU. Desde el pasado septiembre.
Las versiones A y B de M2 ??varían significativamente en sus secuencias de aminoácidos, por lo que Hong y sus colegas se propusieron estudiar qué diferencias estructurales podrían tener estas proteínas y cómo esas diferencias influyen en sus funciones. Una diferencia clave es que el canal BM2 puede permitir que los protones fluyan en cualquier dirección, mientras que el canal AM2 solo permite que los protones fluyan hacia la envoltura viral.
Para investigar la estructura de BM2, los investigadores lo incrustaron en una bicapa lipídica, similar a una membrana celular, y luego usaron espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) para analizar la estructura con resolución a escala atómica. Se han estudiado muy pocos canales iónicos a una resolución tan alta debido a la dificultad de estudiar proteínas incrustadas dentro de las membranas. Sin embargo, Hong ha desarrollado previamente varias técnicas de RMN que le permiten obtener información estructural precisa de las proteínas incluidas en la membrana, incluida su orientación y las distancias entre los átomos de la proteína.
El canal M2 está formado por cuatro hélices que corren paralelas entre sí a través de la membrana, y Hong descubrió que la alineación de estas hélices cambia ligeramente dependiendo del pH del entorno fuera de la envoltura viral. Cuando el pH es alto, las hélices se inclinan unos 14 grados y el canal se cierra. Cuando el pH baja, las hélices aumentan su inclinación a unos 20 grados, abriéndose como un par de tijeras. Este movimiento de tijera crea más espacio entre las hélices y permite que entre más agua en el canal.
"Estudios anteriores han encontrado que a medida que el agua fluye hacia el canal M2, el aminoácido histidina toma los protones del agua en la mitad superior del canal y los pasa a las moléculas de agua en la mitad inferior del canal, que luego liberan los protones en exceso. el virion".
A diferencia del canal AM2, el canal BM2 tiene una histidina adicional en el extremo del canal frente al virión, que el equipo del MIT cree que explica por qué los protones pueden fluir en cualquier dirección a través del canal. Se necesitan más estudios para determinar qué tipo de ventaja puede proporcionar esto para los virus de la influenza B, dicen los investigadores.
Ahora que los químicos conocen la estructura de los estados abierto y cerrado del canal BM2 en resolución atómica, pueden tratar de encontrar formas de bloquearlo.
"Existe un precedente para este tipo de desarrollo de fármacos: la amantadina y la rimantadina, ambas utilizadas para tratar la influenza A, funcionan encajándose en el poro del canal AM2 y cortando el flujo de protones. Sin embargo, estos medicamentos no afectan el canal BM2".
El grupo de investigación de Hong ahora está investigando otra de las funciones de BM2, que está generando curvatura en las membranas lipídicas para permitir la liberación de virus de la progenie de las células. Los estudios preliminares sugieren que una porción de la proteína que sobresale de la membrana forma una estructura llamada lámina beta que desempeña un papel en inducir a la membrana a curvarse hacia adentro.
