El síndrome de MELAS: Un reto en el diagnóstico

  • Alberto Santiago Cornier, MD, PhD1,2,3 ,
  • Víctor González Venegas, MD 1,2

Resumen

El síndrome de MELAS (Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular por sus siglas en inglés) es un desorden progresivo neurodegenerativo que es de herencia mitocondrial. Se afectan citocromos de la cadena de transporte de electrones y disminuye el rendimiento de producción de energía de las células. Causa debilidad muscular, hipotonía, acidosis láctica y episodios que simulan un accidente cerebrovascular. En estudios de MRI del cerebro se pueden observar calcificaciones en el ganglio basal y atrofia cortical. Presentamos el cuadro clínico de un niño que actualmente tiene 12 años con diagnóstico de MELAS confirmado con biopsia. Nuestro paciente presenta componentes miopáticos y al presente ninguno de carácter encefalopático que normalmente se esperarían durante esta edad. Su último MRI obtenido descartó calcificaciones en el cerebro y nunca ha tenido episodios parecidos a accidentes cerebrovasculares. El tratamiento actual ha mejorado sus síntomas musculares.

Palabras claves: Desorden Mitocondrial, MELAS, Genética, Encefalopatía, Miopatía, Acidosis Láctica, Accidente Cerebrovascular, Mutación Mitocondrial 3243.

Keywords: Mitochondrial Disorder, Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-Like Episodes, Pediatric Genetics, 3243 Mutation

Abstract

MELAS syndrome (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) is a rare progressive neurodegenerative disorder, acquired through mitochondrial inheritance. The condition affects cytochromes that form part of the electron transport chain, thus reducing the production of cellular energy. These defects result in muscle weakness, hypotonia, lactic acidosis, and episodes that resemble a cerebrovascular accident (i.e. cerebral infarction). MRI studies have demonstrated that MELAS patients show calcification of the basal ganglia, and cortical atrophy. We present the case of a 12-year-old male diagnosed with MELAS, confirmed with biopsy. The patient presents classic myopathic manifestations, but lacks the encephalopathic component expected at his age. Latest MRIs ruled out calcifications in the brain, and he has never had stroke-like episodes. Current treatment has improved his muscular symptoms.

melas01Presentamos el cuadro clínico de uno de nuestros pacientes, un niño que se presentó por primera vez en la clínica de genética a los 9 años de edad con un historial pasado de hipotonía y dificultad para llevar a cabo actividades que requieren fuerza motora gruesa. La madre reporta que el niño no ha tenido problemas de sensación, coordinación al caminar, convulsiones, problemas en audición o visión, ni otros problemas focales neurológicos. Anteriormente, el paciente había sido evaluado extensivamente por los servicios de neurología, y endocrinología pediátrica, sin haber llegado a un diagnóstico definitivo que pudieran explicar estos hallazgos.

El proceso de parto y su nacimiento no tuvieron complicaciones. Comenzó a caminar a los 14 meses. Todo su desarrollo llevaba un curso normal, hasta que eventualmente caídas al piso fueron más frecuentes, comenzó a tener dificultad para subir las escaleras de su casa, y disminuyó su resistencia al correr bicicleta. Progresivamente, bajó en los percentiles de estatura hasta que a los 3 años empezó a perder peso. Se estaba desenvolviendo bien académicamente, pero estaba teniendo dificultad en deportes. Cada vez más la debilidad muscular era evidente. Los estudios de conducción de nervios y electromiografía habían estado normales, al igual que una tomografía axial computarizada llevada a cabo cuando el paciente tenía 4 años. Comenzó a desarrollar escoliosis lumbar diagnosticado por MRI a los 7 años y 3 meses, que es supervisado por el servicio de ortopedia pediátrica. Además, desarrolló progresivamente dismotilidad gastrointestinal y estreñimiento crónico. Ultrasonido de abdomen no encontró ningún hallazgo pertinente.

El historial familiar obtenido ofrece información sobre su hermano de parte de madre que tiene un desorden mitocondrial de oxidación de ácidos grasos, sugerido por anormalidades metabólicas encontrados en su perfil de acilcarnitina, y no confirmadas por estudios biomoleculares. Sus problemas motores han mejorado con ajustes en la dieta. Su madre y otro hermano están saludables. Los padres son divorciados, por lo que se desconoce el estado de salud del padre. Como parte de nuestra evaluación inicial, el paciente con 9 años y 8 meses de edad tenía el ácido láctico venoso elevado, 32 mg/dL (normal: 4-16 mg/dL); el ácido pirúvico en un nivel adecuado, 1.33 mg/dL (normal: 0.30-1.50 mg/dL); y fosfoquinasa de creatina (CPK) en 167 U/L (normal: 32-237 U/L). Además, los ácidos orgánicos y amino ácidos no sugirieron ningún desorden hereditario en específico. Luego de obtener dos muestras para llevar a cabo un perfil de acetylcarnitina en un periodo de 4 meses, glutarilcarnitina, C5DC, había salido elevado consistentemente, 0.19 nmol/mL y 0.28nmol/mL respectivamente (normal: menos de 0.06) sugiriendo Aciduria Glutárica Tipo 1.

A los 10 años y 2 meses de edad, el ácido láctico obtenido estaba elevado (30mg/dL); fosfoquinasa de creatina (CPK) en niveles adecuados, 105 U/L (normal: 32- 237U/L); T4 elevado 12 ug/dL (normal: 4.50-10.90); y el resto del panel tiroideo normal. CPK específico a músculo estuvo disminuido 94.38 U/L (normal: 96-100 U/L) lo que podría ser explicado por la disminución en masa muscular generalizada del paciente o posible patología del tejido conectivo. El perfil de acilcarnitina obtenido demostró una normalidad en el nivel de glutarilcarnitina, C5DC. La medida inicial de ácido láctico en sangre, 32 mg/dL (normal: 4-16 mg/dL), junto con los hallazgos clínicos anteriores elevaron de lugar un desorden mitocondrial en nuestra lista de diagnósticos diferenciales.

Se obtuvo una biopsia del músculo quadriceps derecho a los 10 años y 9 meses de edad. La biopsia mostró elevación en la actividad enzimática de sintasa de citrato, que sugiere proliferación mitocondrial, para poder compensar la actividad metabólica de la cadena de transporte de electrones. Al disminuir y normalizar la actividad enzimática de sintasa de citrato, la actividad de los complejos I, III & IV estaba por debajo de lo esperado. Al secuenciar el ADN mitocondrial se confirmó una mutación de punta, específicamente el cambio de Adenina a Guanina en el par 3243 de base nitrogenada con un nivel de 80% de heteroplasmia. Esta es la mutación más común relacionada a MELAS. La histología muscular mostró fibras con evidencia de varios grados de deficiencia en la oxidasa del citocromo c. En la examinación, se encontró disminución difusa de masa muscular con debilidad en los músculos proximales: flexores del cuello 4/5 y extensores del cuello 5/5; deltoides y triceps 4/5; biceps y músculos distales de los brazos 5/5; flexores de la cadera y quadriceps 4/5; y tobillo 5/5. El paciente tuvo un signo de Gower’s positivo. No ha habido otros hallazgos neuromusculares, y la examinación sensorial, reflejos, nervios craneales y cerebelares no mostraba ninguna anormalidad. La Edad Cronológica a los 11 años y 3 meses se comparó con la edad de Hueso, 10 años con una desviación de 10 meses. A los 11 años y 5 meses, un ecocardiograma no mostró ninguna anormalidad valvular, ni cardiomiopatía. El Electrocardiograma no encontró déficit en la conducción eléctrica del corazón.

A los 11 años y 6 meses de edad, su nivel de ácido láctico venoso fue 22 mg/dL (normal: 4-16 mg/dL), y el ácido pirúvico en 0.71 mg/dL (normal: 0.30-1.50 mg/dL). A los 11 años y 7 meses de edad, su MRI más reciente, mostró agrandamiento de los surcos cerebrales en la región frontal. No hubo evidencia de calcificaciones, ni atrofia.

melas02La evaluación más reciente, a sus 12 años y 3 meses, muestra mejoría de la miopatía y disminución progresiva de los niveles de ácido láctico en la sangre. No ha tenido señales que indiquen riesgo a episodios parecidos a accidentes cerebrovasculares. No ha mostrado señales de pérdida de audición, diabetes o convulsiones. Se continúa administrando: (1) Coenzima Q10 150mg al día, (2) L-carnitina (Carnitor) 8mL TID, (3) Riboflavina 100mg al día, (4) Vitamina C 1,000 mg al día, (5) ácido alfa-lipoico 100mg tres veces al día y (6) L- arginina 2.5g tres veces al día. Se espera alivio en los síntomas de nuestro paciente.

El síndrome de MELAS (Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular por sus siglas en inglés) es un desorden progresivo neurodegenerativo que comienza durante la niñez, luego de un periodo de crecimiento normal. El síndrome es un desorden mitocondrial, aparece en cada generación familiar y afecta ambos sexos. Sólo la mujer es la que transmite condiciones mitocondriales a la próxima generación, porque solamente los óvulos, y no los espermatozoides, contribuyen mitocondrias al embrión en camino a desarrollarse. En situaciones menos comunes, el desorden ocurre como una mutación nueva aislada no relacionada a herencia de genes mitocondriales y el paciente no tendrá historial familiar del síndrome.

El 80% de los pacientes que tienen el síndrome de MELAS tienen una mutación de punta heteroplásmica intercambiando Adenina por Guanina en la vuelta de dihidrouridina del gen de transfer RNA (tRNA)Leu (UUR) en el par 3242 de base nitrogenada (mutación 3243 A → G). Se han identificado otras mutaciones en el mismo gen mitocondrial de tRNALeu(UUR) en otras posiciones de pares de bases nitrogenadas: m.3271 T → C, m.3244 G → A, m.3258 T → C, y m.3291 T → C. La iniciación de traducción de proteínas que formarán parte de la mitocondria se afecta, en específico el complejo I de la cadena de transporte de electrones, perdiendo habilidad metabólica aeróbica y bajando el rendimiento de producción de energía de las células. Esta es la esencia de por qué MELAS es una patología tan destructiva. Además, se conoce que en la mutación del par 3243 de base nitrogenada (m. 3243 A → G), mencionada anteriormente, está relacionada a un defecto en los mioblastos de los músculos, donde además del complejo I que lleva a cabo fosforilación oxidativa, también se afectan severamente los complejos IV y V. El complejo III se afecta en un grado menor. Estos defectos causan debilidad muscular, hipotonía y episodios que simulan un accidente cerebrovascular. El metabolismo anaeróbico intenta compensar y los niveles de ácido láctico aumentan en la sangre causando episodios de vómitos, dolor abdominal, fatiga, empeoramiento de la debilidad muscular y dificultad al respirar. Nuestro paciente presenta muchos más componentes miopáticos y al presente ninguno de carácter encefalopático. No hay evidencia de episodios tipo accidentes cerebrovasculares. En el momento de la publicación de este artículo, no se encontró información definitiva de epidemiología en Estados Unidos, aunque un estudio en Finlandia indica que la prevalencia en su población es de 10.2 por 100,000 adultos para la mutación 3243 A → G mitocondrial.

melas03El primer episodio de MELAS usualmente ocurre entre los 4 a 15 años, presentando con miopatías incluyendo debilidad muscular, intolerancia al hacer ejercicios y fatiga. La debilidad muscular es mayormente en los músculos proximales. Los episodios que simulan accidentes cerebrovasculares pueden comenzar como vómitos o dolores de cabeza que duran por varios días, problemas en la visión, convulsiones tónicasclónicas o mioclonia. Estos eventos pueden terminar en hemiplegia y tener hallazgos focales neurológicos que podrían durar desde horas hasta días. Si los episodios se vuelven recurrentes, existe el riesgo de desarrollar permanentemente problemas de movimiento, ceguera cortical y demencia. En estudios de MRI del cerebro se pueden observar calcificaciones en el ganglio basal causado por problemas en la homeostasis de calcio, además de atrofia cortical. Un MRI de cabeza, luego de un episodio similar al de un accidente cerebrovascular, mostrará hallazgos parecidos al de infarto de tejido. En etapas más tardías se observará atrofia cerebral y calcificaciones en el ganglio basal.

Otros hallazgos clínicos podrían incluir pérdida de audición en un 25% de los pacientes, diabetes mellitus tipo 2, predisposición a síndrome de Wolff-Parkinson- White, cardiomiopatía hipertrófica, neuropatía periferal, hipotiroidismo, hipertiroidismo, ataxia y síndrome nefrótico (focal segmental glomerulosclerosis). Entre los diagnósticos diferenciales se encuentran epilepsia, fallo en el crecimiento, deficiencia de carnitina, anomalías en el metabolismo mitocondrial de las grasas y síndrome de Wolf-Parkinson-White.

En un paciente que se sospeche síndrome de MELAS se deben obtener los niveles de ácido láctico, fosfoquinasa de creatinina muscular y obtener una biopsia muscular para confirmar el diagnóstico. La biopsia de músculo es necesaria para medir la actividad enzimática del complejo I de la cadena de transporte de electrones, ver histología y secuencia de ADN mitocondrial para identificar posible mutación de punta. Es adecuado hacer ecocardiogramas frecuentemente para evaluar función del corazón y descartar cardiomiopatía hipertrófica.

En cuanto a nuestro paciente, un varón que actualmente tiene 12 años con diagnóstico molecular de MELAS, su presentación clínica es atípica, debido a la falta de envolvimiento encefalopático esperado con los consabidos accidentes cerebrovasculares y las imágenes radiográficas consistentes con lesiones en los ganglios basales del cerebro. Nuestro paciente no presenta anomalías en las imágenes del MRI cerebral y su actividad intelectual es normal. La dismotilidad intestinal causando estreñimiento crónico está relacionada a la disfunción mitocondrial a nivel gastrointestinal. La función principal de la mitocondria es la producción de energía celular (ATP) y por consecuencia cualquier mutación mitocondrial que impida o disminuya la producción energética afectará a cualquier sistema o tejido corporal incluyendo al sistema gastrointestinal. La acidemia láctica en el paciente se ha estabilizado, evidenciada en términos cuantitativos. Las anomalías iniciales en los perfiles de acilcarnitina muy probablemente fueron secundarias a la disfunción mitocondrial y no a un proceso primario de oxidación de ácidos grasos.

melas04Hasta el momento, el paciente no ha presentado el progreso de degeneración neurológico que se esperaría en la mayoría de los que padecen el síndrome de MELAS durante esta edad. No obstante, siempre que la debilidad muscular o hipotonía sea un síntoma o signo clínico prominente en la presentación clínica de algún caso (con o sin acidemia láctica) los desórdenes mitocondrial tienen que ser descartados como etiología médica. El paciente se comenzó en el único tratamiento recomendado disponible (Tabla-1), que aunque sea de carácter sintomático, se ha evidenciado mejoría clínica en su capacidad de actividad física y hasta el momento ha detenido el progreso de los síntomas musculares.

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