Contribución de la Oftalmología a la Medicina y la Genética: Las Enfermedades Hereditarias Oculares

Victor A. McKusick, fue un cardiólogo fundador de la genética médica que compiló meticulosos historiales de las pautas hereditarias y las características clínicas de numerosos síndromes. En una conferencia que supuso un hito en los estudios genéticos en un encuentro celebrado en La Haya en 1969, afirmó que había llegado el momento para compilar un mapa de todos los genes humanos como forma de entender las disfunciones básicas de los defectos de nacimiento. McKusick fue el presidente fundador de HUGO, la Organización del Genoma Humano, grupo que coordinó internacionalmente el trazado del genoma humano y los programas de secuenciación.

Por: Natalio J. Izquierdo, MD1
1 Catedrático Asociado, Departamento de Cirugía, Recinto de Ciencias Médicas, UPR
El autor fue el primer oftalmólogo especializado en enfermedades hereditarias en Puerto Rico.

La mayoría de los casos de daltonismo se deben a un problema genético. Muy pocas mujeres son daltónicas y aproximadamente 1 de cada 10 hombres sufren alguna forma de daltonismo. La forma más grave es la acromatopsia; una rara afección en la cual una persona no puede ver ningún color, solamente sombras de gris.
La mayoría de los casos de daltonismo se deben a un problema genético. Muy pocas mujeres son daltónicas y aproximadamente 1 de cada 10 hombres sufren alguna forma de daltonismo. La forma más grave es la acromatopsia; una rara afección en la cual una persona no puede ver ningún color, solamente sombras de gris.

Se conocen más de 900 enfermedades hereditarias que afectan los ojos. En algunas de ellas, el ojo es el único órgano afectado. En otras ocasiones, la enfermedad afecta tanto los ojos como otros órganos.

Decía el Dr. Víctor McKusick1,2 en una conferencia en Johns Hopkins-, que la genética ha avanzado gracias a la oftalmología”. Tuve el privilegio de ser su alumno.

McKusick1,2 nos relató que la historia de la genética médica comienza con el daltonismo, y la pobre visión de colores que padecen algunos varones. No ven los rojos o verdes de la misma forma. Una buena analogía son las luces de los semáforos de tránsito y el no tener . Este hallazgo dio paso a que se reconocieran las primeras enfermedades ligadas al cromosoma del sexo (cromosoma X). Las enfermedades “ligadas al cromosoma del sexo” son especialmente importante dados los pacientes que padecen la hemofilia. Tanto el daltonismo como la hemofilia la padecían los varones, pero la transmitían sus madres. Se dieron cuenta, que la Reina Victoria, quien había casado a sus hijos con todas las Casas Reales de Europa, transmitió así su gen de la hemofilia a todos los Reyes y Emperadores de Europa. El caso más famoso fue el hijo de los últimos zares de Rusia, quien era hemofílico y fue asesinado junto a los demás familiares.

Foto izquierda: Paciente con albininismo oculocutáneo con el síndrome de Hermansky-Pudlak. Esto es una condición muy prevalente en Puerto Rico, debido a la alta incidencia de consanguinidad, situación que conduce a la expresión de los genes recesivos. Foto derecha: “Leucocoria” es una palabra que se deriva del griego y que literalmente quiere decir “pupila blanca”. Este término es utilizado en pacientes generalmente pediátricos, en los cuales se observa una masa blanquecina detrás de la pupila, o en los que a la exploración no se observa el reflejo rojo de fondo normal y en su lugar se observa un reflejo blanquecino.
Foto izquierda: Paciente con albininismo oculocutáneo con el síndrome de Hermansky-Pudlak. Esto es una condición muy prevalente en Puerto Rico, debido a la alta incidencia de consanguinidad, situación que conduce a la expresión de los genes recesivos. Foto derecha: “Leucocoria” es una palabra que se deriva del griego y que literalmente quiere decir “pupila blanca”. Este término es utilizado en pacientes generalmente pediátricos, en los cuales se observa una masa blanquecina detrás de la pupila, o en los que a la exploración no se observa el reflejo rojo de fondo normal y en su lugar se observa un reflejo blanquecino.

El segundo gran paso, ocurrió con el estudio del Retinoblastoma, un tumor maligno que afecta los ojos. En la década de los 70, estos tumores oculares dieron paso al estudio de la herencia de los tumores y el cáncer. Algunos pacientes heredaban el retinoblastoma, directamente de uno de sus padres. Esto se había descrito en Brasil desde el siglo 19. Otros pacientes lo padecían sin heredarlo de nadie. Knudson3 describió, por un análisis matemático, que debían ocurrir dos mutaciones para que un paciente desarrollara el retinoblastoma, si no lo heredaba de uno de sus padres. El hallazgo de ese gen ocurrió décadas después.

Resumen

Introducción: El efecto de la herencia en el desarrollo de enfermedades se describía en la ciencia.

Objetivos: Demostrar cómo la Oftalmología ha promovido el progreso de la medicina, la genética y la terapia de las enfermedades.

Pacientes y Métodos: Varios estudios a través de las décadas se resumen para describir la trayectoria de la genética médica con la ayuda de la oftalmología.

Conclusiones: La oftalmología ha contribuido grandemente al progreso de la medicina y la genética. El cambio de la terapia de las enfermedades, desde farmacoterapia a genético-terapia acaba de comenzar.    

Herencia autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al sexo, DNA mitocondrial, Marfan, Hermansky-Pudlak, Leber, Norrie.

A los genes que estaban asociados al cáncer se les llama oncogenes. De hecho, se descubrió que tenemos genes que suprimen la formación de tumores, como es el caso del gen de retinoblastoma. Estos genes cuando mutan, o se cambian o dañan, dan paso a que aparezcan los tumores.

Otro caso de cáncer asociado a hallazgos oculares es el de la aniridia. Estos pacientes nacen con un iris rudimentario. Se ve la pupila grande. Estos pacientes pueden padecer un tumor del riñón. Recuerdo como ahora, cuando se encontró el gen en 1992.4 Estos pacientes, a veces pierden parte del cromosoma.  Antes describíamos que el cáncer de seno ocurría en hermanas y primas. Con el avance de los estudios de las genética de los tumores, hoy día estudiamos las pacientes con cáncer de seno y su familiares a ver si tienen el BRAC gene.5

Se han comenzado a curar enfermedades de los ojos, como la Amaurosis Congénita, que conducen a la ceguera de nacimiento, cambiando la genética de las células. Se inyecta en las células un virus vector, que cambia los genes a las células de la retina y las células enfermas sanan y el paciente vuelve a ver.
Se han comenzado a curar enfermedades de los ojos, como la Amaurosis Congénita, que conducen a la ceguera de nacimiento, cambiando la genética de las células. Se inyecta en las células un virus vector, que cambia los genes a las células de la retina y las células enfermas sanan y el paciente vuelve a ver.

Segunda Etapa

Hace 20 años describíamos las enfermedades clínicamente, es decir, decíamos los hallazgos que encontrábamos en los pacientes. El proyecto del genoma humano comenzó en los 90. Lo que pensábamos tomaría 30 años se completó en 10. Desde entonces nos dedicamos a buscar las enfermedades dentro del genoma. Encontrar el gen de una enfermedad, aseguraba una publicación en la literatura.

Las enfermedades ligadas al cromosoma del sexo eran las más fáciles de encontrar. Sólo había que buscar en el cromosoma X. Ese es el caso de enfermedades que tenían manifestaciones oculares como la Enfermedad de Norrie, en que trabajaban los profesores, Dra. Irene Maumenee y Dra. DamPing Zhu.6

Las enfermedades Autosómicas dominantes eran las segundas más fáciles porque había muchos familiares con la misma condición.  De estas podemos mencionar el síndrome de Marfán. Estos pacientes padecen de lentes dislocados y miopía alta, asociado a problemas esqueletales y cardiovasculares (dilatación y aneurismas de la aorta). La pregunta que se hacían los médicos era: ¿qué tiene que ver el ojo con la aorta? La respuesta la encontraron en el gen de la fibrilina,7 que estaba presente en el tejido conectivo tanto en la aorta como en los ojos.

Las enfermedades que se heredan de forma autosómica recesiva, eran más difíciles, porque los hallazgos en los pacientes pueden brincar generaciones. De las condiciones autosómicas recesivas, deseo mencionar los pacientes con albininismo oculocutáneo, especialmente los que tienen el síndrome de Hermansky-Pudlak.8 La voz del pueblo les llamaba “albino sangrino”. Son palabras que riman. Es una condición muy prevalente en PR, porque en la Isla hay mucha consanguinidad, situación que conduce a la expresión de los genes recesivos.  Luego al casarse los parientes, sus hijos heredan la mutación de las dos padres y tienen la condición.

“La Retinosis Pigmentaria puede heredarse de las tres formas: autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma del sexo. Estos pacientes comienzan con pérdida de visión nocturna y su pérdida va progresando hasta la ceguera legal”

Ahora bien, hay condiciones que pueden ser heredadas de varias maneras, como la Retinosis Pigmentaria.9 Esta afección puede heredarse de las tres formas: autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma del sexo. Estos pacientes comienzan con pérdida de visión nocturna y su pérdida va progresando hasta la ceguera legal. Su enfermedad puede estar aislada al ojo, pero puede estar asociada a enfermedades que afectan otros órganos, como el oído (en pacientes con el síndrome de Usher), o con dedos extra (síndrome de Bardet Biedl), entre otros.

La retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X es la forma de retinosis pigmentaria más común.

Por último, debo mencionar los cromosomas mitocondriales. Estos son genes que solo se heredan de la madre, porque están en la corona que envuelve el óvulo. El espermatozoide pierde los suyos cuando fecunda el óvulo y pierde su cola. Esta condición también se describió en pacientes varones que se quedaban ciegos en la adolescencia. Es la llamada Neuropatía Óptica de Leber.  El prestigioso oftalmólogo  australiano, Dr. David Mackey,10 trazó la llegada de estos genes en familias que vinieron de Inglaterra a colonizar Australia. Eso dio otro giro a la medicina y la genética.  También se puede mencionar el caso de pacientes con Retinosis pigmentaria y problemas musculares (incluyendo cardiacos), el llamado síndrome de Kearns-Sayre, causado por defectos genéticos en el DNA mitocondrial. Las deleciones de tamaño variable del gen es la alteración más común que causa dicho síndrome.11 

Tercera Etapa

Hoy día son numerosas las aplicaciones que la Biología Molecular ofrece a la investigación médica y en particular, a la investigación de las enfermedades hereditarias que afectan la visión. Sobre todo, la terapia génica ha comenzado por las enfermedades oftálmicas. Es decir, se ha comenzado a curar enfermedades de los ojos, como la Amaurosis Congénita, que conducen a la ceguera de nacimiento, cambiando la genética de las células. Se inyecta en las células un virus vector, que cambia los genes a las células de la retina y las células enfermas sanan y el paciente vuelve a ver. De acuerdo a los estudios,12 el efecto permanece por años.

Así es que estamos en ese momento histórico en que se pasa de la farmacoterapia (curar enfermedades con medicamentos) a empezar a curar enfermedades cambiando la genética del paciente. 

Es posible que la oftalmología sea la primera especialidad de la medicina, cuanto todavía no podía establecerse una diferencia entre lo que era medicina, brujería o religión. El procecimiento más destacable que realizaban los oftalmólogos antiguos era el mismo que en la actualidad ocupa la mayor parte de nuestra actividad: la cirugía de la catarata.
Es posible que la oftalmología sea la primera especialidad de la medicina, cuanto todavía no podía establecerse una diferencia entre lo que era medicina, brujería o religión. El procecimiento más destacable que realizaban los oftalmólogos antiguos era el mismo que en la actualidad ocupa la mayor parte de nuestra actividad: la cirugía de la catarata.

1. McKusick, V. A., Presidential Address, Eighth International Congress of Human Genetics: Human Genetics: the Last 35 Years, the Present, and the Future, American Journal of Human Genetics. 1992; 50: 663-70.
2. McKusick, V. A., Medical Genetics: A 40-Year Perspective on the Evolution of a Medical Specialty from a Basic Science, Journal of the American Medical Association. 1993; 270:2351-2356.
3. Knudson A. “Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma”.  Proc Natl Acad Sci USA. 1971; 68 (4): 820–823.
4. Jordan T, Hanson I, Zaletayev D, Hodgson S, Prosser J, Seawright A, Hastie N, van Heyningen V. The human PAX6 gene is mutated in two patients with aniridia. Nature Genetics 1992; 1, 328 332.
5. Castilla LH, Couch FJ, Erdos MR, Hoskins KF, Calzone K, Garber JE, Boyd J, Lubin MB, Deshano ML, Brody LC, Collins FS, Weber BL. Mutations in the BRCA1 gene in families with early-onset breast and ovarian cancer Nature Genetics. 1994; 8: 387 91.
6. Collins FA, Murphy DL, Reiss AL, Sims KB, Lewis JG, Freund L, Karoum F, Zhu D, Maumenee IH, Antonarakis SE, Clinical, biochemical, and neuropsychiatric evaluation of a patient with a contiguous gene syndrome due to a microdeletion Xp11.3 including the Norrie disease locus and monoamine oxidase (MAOA and MAOB) genes. American Journal of Medical Genetics. 1992; Jan Vol 42 (1): 127–34.
7. Dietz HC, Pyeritz RE. Mutations in the human gene for fibrillin-1 (FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders. Hum Mol Genet. 1995; 4 Spec No:1799-809.
8. Santiago Borrero PJ, Rodríguez-Pérez Y, Renta JY, Izquierdo NJ, Del Fierro L, Muñoz D, Molina NL, Ramírez S, Pagán-Mercado G, Ortíz I, Rivera-Caragol E, Spritz RA, Cadilla CL. Genetic testing for oculocutaneous albinism type 1 and 2 and Hermansky-Pudlak syndrome type 1 and 3 mutations in Puerto Rico. J Invest Dermatol. 2006 Jan; 126(1): 85-90.
9. Achar V, Zenteno JC. Actualidades en el tratamiento de la retinosis pigmentaria Rev Mex Oftalmol. 2008 (Septiembre-Octubre); 82(5):309-313.
10. Mackey DA, Buttery RG. Leber hereditary optic neuropathy in Australia. Aust NZ J Ophthalmol. 1992; 20: 177–84.
11. Ramírez Miranda A, Navas Pérez A, Gurria Quintana L, Vargas Ortega J, Murillo Correa C, Zenteno JC. Detección de deleciones en DNA mitocondrial heteroplásmico por medio de PCR en el síndrome de Kearns-Sayre. Arch Soc Esp Oftalmol. 2008; 83: 155-160.
12. Jacobson SG, Cideciyan AV, Ratnakaram R, Heon E, Schwartz SB, Roman AJ, Peden MC, Aleman TS, Boye SL, Sumaroka A, Conlon TJ, Calcedo R, Pang JJ, Erger KE, Olivares MB, Mullins CL, Swider M, Kaushal S, Feuer WJ, Iannaccone A, Fishman GA, Stone EM, Byrne BJ, Hauswirth WW. Gene therapy for leber congenital amaurosis caused by RPE65 mutations: safety and efficacy in 15 children and adults followed up to 3 years. Arch Ophthalmol. 2012 Jan; 130(1):9-24.

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