Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y sus colaboradores han aplicado por primera vez con éxito la terapia de fagos en ratones para una afección que no se considera una infección bacteriana clásica: la enfermedad hepática alcohólica.
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Los bacteriófagos (fagos) son virus que destruyen específicamente las bacterias. A principios del siglo XX, los investigadores experimentaron con los fagos como un método potencial para tratar las infecciones bacterianas. Pero entonces surgieron los antibióticos y los fagos cayeron en desgracia.
Sin embargo, con el aumento de las infecciones resistentes a los antibióticos, los investigadores han renovado su interés en la terapia de fagos. En casos limitados, los pacientes con infecciones bacterianas multirresistentes que ponen en peligro la vida han sido tratados con éxito con terapia de fagos experimental después de que se agotaron todas las demás alternativas.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y sus colaboradores han aplicado por primera vez con éxito la terapia de fagos en ratones para una afección que no se considera una infección bacteriana clásica: la enfermedad hepática alcohólica.
El estudio se publicó el 13 de noviembre de 2019 en Nature, informaron en ScienceDaily.
"No sólo relacionamos una toxina bacteriana específica con peores resultados clínicos en pacientes con enfermedad hepática alcohólica, sino que encontramos una manera de romper ese vínculo al editar con precisión la microbiota intestinal con fagos",
dijo el autor principal Bernd Schnabl, MD, profesor de medicina y gastroenterología de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y director del Centro de Investigación de Enfermedades Digestivas de San Diego financiado por el Instituto Nacional de Salud.
Hasta un 75 por ciento de los pacientes con hepatitis alcohólica severa, la forma más grave de enfermedad hepática relacionada con el alcohol, muere dentro de los 90 días posteriores al diagnóstico. La afección se trata más comúnmente con corticosteroides, pero no son altamente efectivos.
El trasplante de hígado temprano es la única cura, pero sólo se ofrece en determinados centros médicos a un número limitado de pacientes. De hecho, sólo hay aproximadamente 8.000 trasplantes de hígado por todas las razones en los Estados Unidos cada año, según la American Liver Foundation, con una lista de espera de aproximadamente 14,000 personas.
El alcohol en sí mismo puede dañar directamente las células hepáticas. Pero Bernd y el equipo habían descubierto previamente que el alcohol también es dañino para el hígado por una segunda razón: disminuye los antibióticos intestinales naturales, dejando a los ratones más propensos al crecimiento bacteriano en el hígado y exacerbando la enfermedad hepática inducida por el alcohol.
En el estudio actual, el equipo de Bernd, que incluye a muchos colaboradores de todo el mundo, abordó dos preguntas principales: ¿Cómo contribuyen las bacterias intestinales al daño hepático? ¿Y los fagos pueden ser usados para reducir las bacterias y así aliviar la enfermedad hepática alcohólica?
Los investigadores descubrieron que las células del hígado se lesionan por la citolisina, una toxina secretada por Enterococcus faecalis, un tipo de bacteria que se encuentra típicamente en números bajos en el intestino humano sano. También encontraron que las personas con hepatitis alcohólica tienen más E. faecalis productora de citolisina en sus intestinos que las personas sanas.
Cuanto más E. faecalis esté presente, más grave será su enfermedad hepática. Para las personas con enfermedad hepática alcohólica, más del cinco por ciento de sus bacterias fecales eran Enterococcus, en comparación con casi ninguna en personas sanas o personas con trastorno por consumo de alcohol. Aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con hepatitis alcohólica tienen E. faecalis viviendo en sus heces, y el 30 por ciento son positivos para la citolisina.
Además, los investigadores encontraron que casi el 90 por ciento de los pacientes con hepatitis alcohólica que dieron positivo en citolisina murieron a los 180 días de su ingreso en el hospital, en comparación con aproximadamente el 4 por ciento de los pacientes que dieron negativo en citolisina.
"Con base en este hallazgo, creemos que la detección del gen de la citolisina en heces de pacientes de hepatitis alcohólica podría ser un muy buen biomarcador de la gravedad de la enfermedad hepática y el riesgo de muerte. Algún día podremos seleccionar pacientes para terapias personalizadas basadas en su estado de citolisina",
señaló Schnabl.
Luego, el equipo transfirió heces de personas con hepatitis alcohólica con citolisina positiva y negativa a la citolisina a ratones. Los ratones con microbiomas intestinales humanizados positivos para la citolisina desarrollaron una enfermedad hepática inducida por el alcohol más grave y sobrevivieron menos que los ratones sin citolisina.
Para investigar el potencial de la terapia de fagos, los investigadores aislaron de las aguas residuales cuatro fagos diferentes que se dirigen específicamente a E. faecalis, que produce citolisina. Cuando trataron a los ratones con los fagos objetivo, las bacterias fueron erradicadas y la enfermedad hepática inducida por el alcohol fue abolida. Los fagos de control que se dirigen a otras bacterias o a E. faecalis no citolíticas no tuvieron efecto.
"Hasta ahora, esta terapia de fagos sólo se ha probado en ratones, y se requerirá un ensayo clínico para probar la seguridad de este método y validar nuestros hallazgos en pacientes de hepatitis alcohólica",
aseguró Schnabl.
La Escuela de Medicina de UC San Diego ha estado a la vanguardia del desarrollo de la terapia de fagos en los últimos años. En marzo de 2016, Tom Patterson, PhD, profesor de psiquiatría de la Facultad de Medicina de la UC San Diego, se convirtió en la primera persona conocida en los Estados Unidos en someterse con éxito a la terapia de fagos intravenosos para una infección bacteriana multirresistente, con la aprobación de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).
Desde entonces, otros siete pacientes de UC San Diego Health han sido tratados con fagos. En todos los casos, los tratamientos fágicos se consideraron experimentales y requirieron la aprobación de emergencia de la FDA. Para avanzar aún más en este trabajo, en junio de 2018, la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego lanzó el Centro para Aplicaciones y Terapias Fágicas Innovadoras (IPATH, por sus siglas en inglés), el primer centro de este tipo en Norteamérica. Schnabl y los coautores del estudio David Pride, MD, PhD, director del Laboratorio de Microbiología Molecular Clínica y director asociado del Laboratorio de Microbiología de la Facultad de Medicina de la UC San Diego, y Ry Young, PhD, de la Universidad de Texas A&M, son miembros del IPATH.
