Briseida Feliciano, MD; Neuróloga y Neuro-fisióloga Clínica Investigadora Principal de PRADI, Universidad Central del Caribe
Palabras claves: Demencia, alzheimer, encefalopatía, desórdenes neurodegenerativos, esquizofrenia
Keywords: Dementia, Alzheimer’s disease, encephalopathy, neurodegenerative, schizophrenia
Resumen
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de la demencia que destruye lentamente las memorias y las capacidades cognitivas de los que la sufren. Es la sexta causa de muerte en los Estados Unidos y la cuarta en Puerto Rico. El envejecimiento es uno de los factores de riesgo para desarrollar demencia y define los tipos de AD: AD de comienzo precoz (EOAD) antes de los 65 años de edad y el de comienzo tardío (LOAD) luego de los 65 años. El EOAD tiene un patrón hereditario mendeliano autosómico dominante, asociado con la proteína precursora amiloide (APP), la presenilina 1 (PS1) o la presenilina 2 (PS2). El LOAD es una enfermedad complicada que tiene una combinación de riesgo hereditario, determinantes ambientales y psicosociales. En los años noventa, el gen de la alfa lipoproteína € 4 (APOE 4) se asoció con LOAD. Posteriormente también se relacionó con el inicio de los síntomas de EOAD. El APOE 4 ha sido el factor de riesgo hereditario más consistente, validado en estudios de investigación publicados en la literatura para AD. El proyecto del genoma humano y las investigaciones han descrito cerca de 30 regiones genómicas de interés para LOAD. El papel que juegan estos sitios en el riesgo de desarrollar AD es la gran pregunta y el gran reto de la investigación en estos momentos. La iniciativa puertorriqueña de la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados (PRADI) se hizo parte de estos esfuerzos investigativos multi-céntrico, para incluir nuestra población puertorriqueña en esta búsqueda.
Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia that slowly destroys the memories and cognitive abilities of those who suffer from it. It is the sixth leading cause of death in the United States and fourth in Puerto Rico. Aging is one of the risk factors for developing dementia and defines the types of AD: early-onset AD (EOAD) before 65 years of age and late-onset AD (LOAD) after age 65. The EOAD has an autosomal dominant Mendelian hereditary pattern associated with amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PS1) or presenilin 2 (PS2). LOAD is a complicated disease that has a combination of hereditary risk, environmental and psychosocial determinants. In the 1990s, the alpha-lipoprotein € 4gene (APOE 4) was associated with LOAD. Subsequently, it was also related to the onset of symptoms of EOAD. The APOE4 has been the most consistently hereditary risk factor validated in research studies published in the literature for AD. The human genome project and research have described about 30 genomic regions of interest to LOAD. The role these sites play in the risk of developing AD is the big question and the great challenge of research right now. The Puerto Rican Alzheimer's disease and related Disorders Initiative (PRADI) became part of these multi-centric investigative efforts to include our Puerto Rican population in this search.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de demencia que destruye lentamente la memoria y las habilidades cognitivas de quien la sufre. En todo el mundo, casi 44 millones de personas tienen la AD u otra demencia relacionada, según las estadísticas de la Enfermedad de Alzheimer Internacional (ADI, por sus siglas en ingles) del 2016. Se caracteriza por la acumulación extracelular del péptido amiloide ß (Aß) en las placas seniles y la acumulación intracelular de proteínas tau anormalmente hiperfosforilado, formando enredos neurofibrilares en el cerebro2, 3. Es la cuarta causa de muerte en Puerto Rico y la sexta en los Estados Unidos. Puerto Rico cuenta con un Registro de Alzheimer establecido por ley, siendo uno de los primeros a nivel mundial. Según los datos recopilados por el registro de Alzheimer hasta el 30 de septiembre de 2016, se han reportado 12,382 casos. Cerca de la mitad (49.6%) de casos reportados tienen 85 años o más, 35.6% entre los 75-84 años de edad; 11.8% entre los 65-74 años y solo el 3.1% tenía 64 años o menos. El 64% son mujeres. Los datos del registro indican que los que sufren de AD tienen un promedio de 1.6 otras enfermedades concurrentes, siendo los más comunes la hipertensión y la diabetes.
En el mapa con las tasas de los casos de Alzheimer por región en la población de 60 años o más, encontramos que la región de Aguadilla tiene la tasa más alta con 26 personas de cada 1,000. La región de Bayamón se encontraba en el segundo lugar con 21 de cada 1,000 personas viviendo con el diagnóstico, seguida por la región de Mayagüez con 19 casos por cada 1,000 habitantes.
Genética en la Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad compleja que está influenciada por cambios en el medioambiente y mediadores genéticos, de los cuales el más significativo es la edad. La edad de presentación de los síntomas es utilizada para la clasificación, siendo antes de los 65 años de edad considerada como la AD de comienzo precoz (EOAD, por sus siglas en inglés) y luego de los 65 años de comienzo tardío (LOAD, por sus siglas en ingles).
Enfermedad de Alzheimer de comienzo precoz (EOAD)
Las mutaciones en los genes EOAD son causales, con penetrancia muy alta, y se abrieron avenidas para explorar la fisiopatología de la AD. EL Alzheimer familiar de inicio precoz tiene un patrón de herencia mendeliano autosómico dominante y puede ser causado por mutaciones en el gen de la APP, PS1 O PS2. Las familias con transmisión autosómica dominante de la AD se describieron en la literatura en la década de 1980. Sin embargo, en conjunto, explican menos del 1% de la AD.
El primer gen que se identificó relacionado con la AD fue el de la proteína precursora de amiloide (APP, por su siglas en inglés) situado en el cromosoma 21. Diversos hechos hicieron sospechar que en el cromosoma 21 se asentaban mutaciones asociadas a la EA. Los enfermos con síndrome de Down (trisomía 21) desarrollan, pasados los 40 años, las alteraciones histológicas de la EA que se deben a mutaciones de tres genes localizados en los cromosomas 21, 14 y 18. Las repeticiones de APOE4 se han visto asociadas con la edad de comienzo de los síntomas de la condición.
Clínicamente los casos de AD asociada a mutaciones del gen de la presenilina 1 (PS-1), situado en el cromosoma 14, son más agresivos y de comienzo más temprano que los de la AD esporádica y los ligados a las mutaciones de los genes de la APP y de la presenilina2. Se han detectado 124 mutaciones. Constituyen el 50% de las formas de EOAD. El estudio clínico más completo es el de una familia multi-generacional colombiana en la que se examinaron a 3.000 pacientes. Es la familia más extensa de EOAD asociada a la PS-1. La edad media de comienzo fue de 46,8 años (límites 34-62 años) y la duración, de 8 años. Además, el cuadro clínico suele ser algo distinto del de la EA esporádica: crisis epilépticas, trastornos de la marcha, mioclonías, además de la demencia. Algunos enfermos cursan con paraparesia espástica con o sin demencia4.
Los casos de EOAD por mutaciones del gen de la PS2 –se han descrito 8–, localizado en el cromosoma 1, son los más raros (1-3% de los enfermos con EOAD). Constituyen el 1-3% de las formas de EOAD. Asimismo, las mutaciones son mucho más raras; sólo se han descrito 8. El comienzo clínico suele ser algo más tardío que el de las otras formas. Las mutaciones de estos tres genes producen la EA por el mismo mecanismo, la hiperproducción de ßA, sobre todo ßA424.
Enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío
Para comienzos de los años noventa la Dra. Margaret Pericak-Vance identificó un locus en el cromosoma 19 que codifica apolipoproteína E (APOE), que en ese momento se creía que sólo estaba involucrado en enfermedades cardiovasculares. Este locus tiene tres alelos distintos: € 2, € 3, y € 4. El alelo € 4 aumenta el riesgo de desarrollar AD y el € 2 era protector. El hallazgo de APOE fue fundamental por tres razones. La APOE 4 explica al menos el 25% de la AD. Dentro de la comunidad de investigación AD, proporcionó una nueva avenida y una visión completamente diferente de la etiología genética de la AD. Además, este fue uno de los primeros ejemplos de cómo las tecnologías emergentes de Proyecto de Genoma Humano (HGP, por sus siglas en ingles) podrían ser aplicado con éxito a enfermedades que carecen de un patrón de herencia mendeliana simple, es decir, cuales son comúnmente llamadas enfermedades complejas. El hallazgo del efecto protector del alelo APOE-2 para AD fue también uno de los primeros ejemplos de alelos diferentes que llevan diferentes efectos sobre una enfermedad compleja, un momento pivote en la investigación de AD y más ampliamente en el campo de la genética3.
Innumerables intentos de identificar variaciones genómicas adicionales modulando el riesgo de LOAD siguieron estos descubrimientos innovadores de APOE, utilizando el conjunto cada vez más denso de conocidas variaciones y nuevas técnicas de secuenciación. Sin embargo, no fue hasta que el estudio de asociación del genoma completo (GWAS, Genome-wide association study) o WGAS (Whole genome association study) se convirtió en un enfoque viable, y múltiples conjuntos de datos se combinaron, que otros locus de LOAD adicionales se vuelven visibles y confirmados7. Más reciente, los esfuerzos del Consorcio de Genética de Enfermedades de Alzheimer (ADGC) y el proyecto de Genómica Internacional de Alzheimer (IGAP, por sus siglas en inglés) han aumentado considerablemente el número de locus conocidos asociados con LOAD5.
En el 2011 Naj et al. realiza una investigación con un diseño de tres etapas (fase de descubrimiento 1, etapas de replicación 2-3). Este análisis evaluó > 18.000 casos y > 29.000 controles utilizando tanto el análisis de conjunto y el meta-análisis. Pudo reportar con éxitos que se detectaron en SNPs en MS4A4A, CD2AP, EPHA1 y CD33 como locus significativos que aumentan el riesgo de LOAD9,6. En Lambert et al. 2013, del IGAP informó otros once nuevos locus asociados a LOAD después de analizar los datos genotipados e imputados en un meta-análisis en dos etapas de> 25.000 casos y > 48.000 controles9,5. Actualmente hay más de 20 locus identificados que influyen en LOAD7.
Es importante destacar que, estos estudios de GWAS recientes sostienen el apoyo a la teoría de la vía de la proteína precursora amiloide y las vías tau. Sin embargo, el 23 Nov, 2016 la compañía Lilly anunció los resultados del estudio de anticuerpos contra el amiloide ß EXPEDITION 3 en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve y no demostró los resultados esperados. Sin duda, esto crea la necesidad de repensar el papel de la teoría de amiloide. Es necesario investigar otros posibles mecanismos que expliquen esta condición. Esto provoca el repensar la importancia de patogénesis de la AD. Este no es el final del camino para la hipótesis amiloide, y los resultados con otros anticuerpos monoclonales dirigidos a ß-amiloide como aducanumab, que mostraron una mayor promesa de solanezumab en una fase inicial de estudios- están en curso. Salta al relieve la necesidad de investigaciones en otros mecanismos (tales como Tau, neuro-inflamación y tratamientos que atacan múltiples caminos), y aprovechando el conocimiento acumulado que ha sido recopilada a partir de ensayos clínicos sin éxito9.
La investigación de la enfermedad de Alzheimer presenta múltiples desafíos, en parte debido a la heterogeneidad de la presentación de la enfermedad, y en parte debido a las limitaciones de la tecnología. El continuum de patología entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer y los ancianos sanos cognitivamente, la variedad en la frecuencia en que muestran los cambios patológicos en la enfermedad de Alzheimer hacen más difícil la ruta de la investigación.
Implicaciones Clínicas y Relevancia de los Hallazgos Genéticos
La implementación más directa, que ya está disponible para pacientes y familiares en la actualidad, es el diagnóstico genético y la detección predictiva de mutaciones causales en APP, PSEN1 y PSEN2. Estas mutaciones causales, sin embargo, son sólo responsables de una pequeña parte de los pacientes con AD. Sin embargo, la capacidad de identificar una explicación para el agrupamiento de AD en una familia y la capacidad de utilizar esto hacia pruebas predictivas en generaciones posteriores proporcionan un paso importante hacia la autonomía de pacientes y de individuos en riesgo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta consideraciones éticas importantes como el estigma social, empleo y planificación familiar. Además, la identificación de una mutación no es sinónimo de tener la condición, ya que puede variar en penetrancia y expresión genética1.
El papel de la genética en el diagnóstico y la predicción del riesgo en la AD de inicio tardío es mucho menos directo. A pesar de la evidencia establecida de APOE ?4 como un factor de riesgo para la EA, su valor en la predicción de la enfermedad en un entorno clínico es limitado, no sólo debido a la restricción de las consecuencias terapéuticas actuales, sino también porque APOE ?4 no es necesario ni suficiente para causar la enfermedad. Hasta el 75% de los individuos heterogéneos para el APOE ?4 no desarrollan AD durante la vida, y hasta el 50% de las personas con AD no llevan el alelo ?4 de alto riesgo.
Puerto Rico Alzheimer’s disease and related Disorders Initiative (PRADI)
Un grupo de médicos neurólogos y psiquiatras, preocupados por el envejecimiento de nuestra población y el aumento en prevalencia de la AD y desórdenes relacionados nos hemos dado a la tarea de comenzar la investigación en busca de variantes genéticas raras que puedan aumentar el riesgo de desarrollar AD. El papel que juegan estos sitios genómicos en el riesgo de desarrollar AD es la gran pregunta y el gran reto de la investigación en estos momentos. PRADI se hizo parte de estos esfuerzos investigativos multi-céntrico para incluir nuestra población puertorriqueña en esta búsqueda. Esta iniciativa cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) y el Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA), a través de la Universidad Central del Caribe en colaboración con el Instituto Hussman para Genoma Humano (HIHG) de la Universidad de Miami. Agradecemos la colaboración de múltiples instituciones incluyendo la Procuraduría para personas de edad avanzada, centros de cuidado diurno públicos y privados, varios municipios, y las organizaciones con base de fe que han apoyado esta iniciativa. Principalmente agradecemos a los pacientes y familiares que han apoyado este esfuerzo. Esperamos poder conseguir una muestra geográficamente representativa con familias de múltiples casos, cuyo análisis tiene mayor potencial de identificar estas variantes raras que podrían asociarse a la condición de AD en nuestra población.
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