Un estudio a cargo de un grupo internacional de científicos causó un giro en la comprensión concerniente a las enfermedades inflamatorias potencialmente fatales, como la sepsis
Un estudio a cargo de un grupo internacional de científicos causó un giro en la comprensión concerniente a las enfermedades inflamatorias potencialmente fatales, como la sepsis, por ejemplo. Este trabajo apuntó hacia un agente bioquímico posiblemente implicado en la rápida caída de la presión arterial que se produce en el estadio avanzado de la enfermedad, y que suele causar la muerte de los pacientes. Y dicho descubrimiento puede abrir el camino hacia la elaboración de nuevos abordajes terapéuticos.
La sepsis constituye la principal causa de muerte en las unidades de terapia intensiva (UTIs) brasileñas –con una tasa de letalidad de alrededor del 50%–, y es la consecuencia de una respuesta desregulada del sistema inmunológico ante la presencia de un agente infeccioso. Por motivos que aún no están muy claros, las células de defensa pasan a atacar no sólo al patógeno sino también al propio organismo del paciente. Las respuestas bioquímicas a la inflamación alteran la constricción de los vasos sanguíneos y derivan en una rápida disminución de la presión arterial, la falencia de los órganos y la muerte.
Durante casi 10 años, se creyó que la quinurenina –un producto metabólico del aminoácido triptófano– sería la posible responsable de la dilatación de los vasos sanguíneos y la consiguiente caída de la presión arterial durante la sepsis. Este compuesto sería el desencadenante de las reacciones bioquímicas que empeoraban la inflamación sistémica de los pacientes y llevaban a la muerte.
Con todo, en el marco de este estudio, que contó con la participación de científicos del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma) –un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la FAPESP–, se demostró que existe un nuevo “sospechoso” indirecto con responsabilidad en este problema: el oxígeno singlete, una especie excitada electrónicamente de la molécula de oxígeno (1O2, una molécula altamente reactiva, con dos electrones apareados en el mismo orbital o en orbitales distintos).
De acuerdo con los datos publicados en Nature, el oxígeno singlete estaría involucrado en la formación de una molécula de señalización que regula el tono vascular y la presión sanguínea durante la inflamación característica de la sepsis.
Con base en experimentos que comprendieron técnicas de cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear, el grupo de investigadores demostró la formación de un vasodilatador distinto al que se planteara anteriormente. El compuesto llamado cis-WOOH está formado por la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) a partir de una reacción que comprende al triptófano –un aminoácido esencial presente en proteínas– y al oxígeno singlete. Todo esto en una situación con altas concentraciones de peróxido de hidrógeno (H2O2), una sustancia oxidante a la que popularmente se conoce como agua oxigenada.
Este estudio, encabezado por el investigador Roland Stocker, del Victor Chang Cardiac Research Institute, en Australia, congregó a científicos de Australia, Inglaterra, Brasil, China, Alemania y Japón.
“Verificamos que durante los procesos inflamatorios fatales como la sepsis se produce un aumento muy grande de la cantidad de agua oxigenada en las paredes de los vasos sanguíneos. Esta sustancia alcanza concentraciones sumamente altas. Asimismo, el triptófano es ‘bombeado’ hacia esas células de las paredes arteriales”, dijo Paolo di Mascio, investigador del Departamento de Bioquímica del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), Brasil, integrante del CEPID Redoxoma y uno de los autores del artículo. Fernanda Prado, del Redoxoma, también participó en el estudio.
El grupo observó la expresión de la enzima IDO1 en grandes cantidades dentro de las células. “Este coctel de agua oxigenada, IDO1 y triptófano hace que la IDO1 incremente sus funciones. La enzima pasa a procesar el triptófano de un modo distinto, formando hidroperóxido cis-WOOH. En tal sentido, tanto la actividad de IDO1 como la formación del oxígeno singlete son necesarias para que el triptófano provoque la vasodilatación”, dijo Di Mascio.
En el estudio realizado en ratones, los investigadores constataron que el cis-WOOH actúa como una molécula de señalización, induciendo la relajación de arterias de distintas especies y disminuyendo la presión sanguínea.
De acuerdo con los científicos, los hallazgos sobre el componente bioquímico responsable de la caída de la presión arterial en la sepsis y sobre las nuevas funciones biológicas para la enzima IDO1 pueden servir como punto de partida para el descubrimiento de un repertorio refinado de vías de señalización redox, cuando especies reactivas de oxígeno (como en el caso del oxígeno singlete) actúan como mensajeros biológicos.
“La IDO1 puede convertirse en un blanco terapéutico en diversas patologías, como en la sepsis, por ejemplo. Asimismo, los datos de la investigación apuntan hacia la posibilidad de que el oxígeno singlete y la IDO1 puedan estar implicados en la modulación de la respuesta inmunitaria contra tumores, lo que favorece la evasión tumoral. Por ende, los inhibidores de IDO1 pueden abrir el camino hacia el desarrollo de fármacos”, escribieron los investigadores.
Ésta fue la primera vez que se demostró el oxígeno singlete ejerce un rol de señalizador fisiopatológico en mamíferos. Esta molécula es más conocida por su participación en la fisiología de bacterias y hongos y en la fotosíntesis de las plantas.
En el marco de un trabajo anterior, también encabezado por Roland Stocker y realizado por una parte del mismo grupo de investigadores, se informó que la quinurenina dilata los vasos sanguíneos y hace que la molécula de señalización guanosina monofosfato cíclica (GMPc) active a la proteína cinasa G1a (PKG1a).
Con todo, en el estudio reciente se constató que la vasodilatación mediada por el cis-WOOH requiere mucho menos GMPc que el relajamiento de los vasos sanguíneos mediado por la quinurenina, pero aún requiere la activación de la PKG1a.
A diferencia de lo que se había publicado en el estudio anterior, los investigadores probaron que la quinurenina debidamente purificada no causa la vasodilatación en la sepsis.
De acuerdo con el editorial publicado en la sección News and Views de Nature, la búsqueda del verdadero causante de la respuesta bioquímica en la sepsis adquirió ribetes de investigación policial.
“Uno de los autores de nuestro artículo había publicado un trabajo también en Nature hace nueve años en el cual se consideraba a la quinurenina como la verdadera culpable del proceso de vasodilatación. Sin embargo, tras la publicación de los datos, otros investigadores intentaron reproducir el estudio infructuosamente. Esto dejó a los autores sumamente preocupados, al fin y al cabo, la ciencia es reproducibilidad”, declaró Di Mascio a Agência FAPESP.
El investigador afirma que para descubrir al verdadero “agente” de la vasodilatación en la sepsis se montó una verdadera operación logística y de coordinación de investigación en los laboratorios de seis países distintos.
“Fue una operación importante la de coordinar ese estudio entre tantos laboratorios. Nuestras muestras llegaban en nitrógeno líquido desde Australia. Al final arribamos a la conclusión de que en el trabajo publicado hace nueve años, los investigadores muy probablemente habían comprado una quinurenina contaminada con otro producto, el cis-WOOH”, dijo Di Mascio.
El científico explica que el compuesto generado por la reacción del triptófano con el oxígeno singlete ya había sido identificado, caracterizado y publicado en 2008 por la investigadora Graziella Ronsein, docente del Departamento de Bioquímica del IQ-USP.
“Lo importante es que el estudio más reciente puede generar nuevos tratamientos y nuevos abordajes. La muerte por sepsis tiene una incidencia muy alta en todo el mundo. Creo que surgirán despliegues interesantes y positivos para la sociedad basados en este estudio”, dijo. (Fuente: AGENCIA FAPESP/DICYT)
