La leucemia es el cáncer de los tejidos que forman la sangre en el organismo, incluso la médula ósea y el sistema linfático.
Los subtipos de leucemias y su clasificación genética por las mutaciones que impulsan a la enfermedad es una excelente herramienta para armar protocolos de tratamiento más personalizados y aunque en México la práctica aún es incipiente, la comunidad médica puede aprender mucho de la investigación internacional.
Uno de los riesgos que enfrentan los pacientes con leucemia linfoblástica aguda es la recaída en el sistema nervioso central, por lo que el grupo de investigación del Dr. Pui se ha dado a la tarea de integrar el uso del subtipo genómico y la medición de la enfermedad mínima residual para mejorar la estratificación del riesgo y la predicción de recaídas en la leucemia linfoblástica aguda para personalizar la terapia dirigida al riesgo junto con intensificación de la quimioterapia sistémica e intratecal.
El Dr. Ching-Hon Pui, del St. Jude Children's Research Hospital, en Memphis, Estados Unidos, compartió sus experiencias con del Total Therapy Study 16 durante el XXVI Congreso Internacional de la Agrupación Mexicana de Onco-Hematología Pediátrica (AMOHP) 2021.
El estudio incluyó 598 pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda desde octubre de 2007 hasta marzo de 2017. "Un objetivo de la investigación de Total 16 es mejorar aún más el control del sistema nervioso central para los pacientes con alto riesgo de recaída", destacó el Dr. Pui.
El Dr. Pablo González, oncólogo pediatra del Hospital General Agustín O'Horán, de los Servicios de Salud de Yucatán, comentó que la importancia de estudiar las recaídas del sistema nervioso central es porque "ahí se guarda la enfermedad y la quimioterapia tiene poco acceso, por lo cual entender qué podemos hacer para disminuir el riesgo de que la enfermedad sea resistente en ese lugar es interesante".
Los investigadores basaron el diagnóstico de la leucemia linfoblástica aguda en las características inmunofenotípicas y genéticas de las células leucémicas. Clasificaron a los pacientes en bajo riesgo, riesgo estándar (riesgo intermedio) o leucemia de alto riesgo, de acuerdo a las características de presentación y la respuesta al tratamiento, según lo determinado por los niveles de enfermedad residual mínima medidos por citometría de flujo durante la inducción de la remisión y consolidación.
De los 598 pacientes, incluidos 12 lactantes, 590 (98,66%) entraron en remisión morfológica completa (bajo riesgo: 99,62%; riesgo estándar: 99,64%; alto riesgo: 89,66%). Hubo 8 fallos de inducción, 4 como resultado de infecciones mortales y 4 por leucemia refractaria; 2 de estos 4 pacientes estaban vivos y en remisión a 2,2 y 4,5 años después, esto último tras un trasplante. Hubo 36 recaídas, 7 aisladas del sistema nervioso central, y la probabilidad de sobrevida global fue de 94,1% con 88,2% libre de eventos.
Encontraron que muchos subtipos de la leucemia linfoblástica aguda están asociados con el pronóstico. Los pacientes con ciertos subtipos genéticos de la enfermedad, que incluyen leucemia linfoblástica aguda positiva a ETV6-RUNX1 y alta hiperdiploidía, en general son curables con quimioterapia convencional guiada por evaluación temprana de la enfermedad mínima residual.
Asimismo, por medio del análisis genómico demostraron las limitaciones que aún tiene la enfermedad mínima residual como predictora de riesgo, pues vieron 9 subtipos que recayeron a pesar de tener enfermedad residual mínima negativa, entre ellos la leucemia linfoblástica de células T, TCF3-PBX1, PAX5alt, iAMP21, BCR-ABL1, ETV6-RUNX1, KMT2A reorganizado y MEF2D reorganizado.
"La lección que nos deja Total 16 es que la medición secuencial de la enfermedad mínima residual mejoró el resultado mediante la identificación temprana de los pacientes que responden mal a la intensificación del tratamiento", indicó el Dr. Pui.
También demostró que los análisis genómicos para identificar el espectro completo de subtipos de leucemia son importantes para el tratamiento de riesgo detectado, porque la enfermedad mínima residual negativa al final de la inducción no puede evitar la recaída en pacientes con genotipos intermedios o desfavorables; "estos pacientes necesitan nuevas terapias moleculares e inmunológicas dirigidas".
El caso de México
A diferencia de países como Estados Unidos, en donde ya se ha alcanzado 90% de curación de pacientes pediátricos con cáncer, que por tanto han empezado a mover su foco de atención a la investigación y tratamiento de las recaídas, México aún se encuentra en 60% de sobrevida. El Dr. González señaló que en México los pacientes no fallecen por recaída en el sistema nervioso central o de alteraciones genéticas poco convencionales, sino por desnutrición, complicaciones infecciosas, retraso en la detección de complicaciones, manejo inoportuno del paciente grave, falta de acceso a la terapia intensiva y falta de plaquetas cuando se presenta hemorragia.
Por otro lado, los centros médicos en general no cuentan con acceso a los laboratorios para poder revisar el ADN de cada uno de los pacientes en busca de una anomalía genética y tampoco es costo-efectivo buscar alteraciones genéticas tan raras que aparecerán en 1 de 300 pacientes, por ejemplo.
"No es financieramente viable secuenciar el genoma de todos los pacientes con leucemia, pero es relativamente viable buscar mutaciones específicas con una frecuencia razonable que tenga impacto en el pronóstico, porque tratar bien a un paciente facilita las probabilidades de curación y resulta más barato, ya que se evita una recaída", destacó el Dr. González.
Por lo anterior, el grupo colaborativo MAS, que trabaja en alianza con el St. Jude Children's Research Hospital, lleva a cabo un proyecto que permita la búsqueda de alteraciones genéticas con indicación pronóstica en pacientes pediátricos con leucemia en los centros participantes. "Estamos buscando 5 nada más, que son las más importantes y frecuentes".
El país aún está lejos de apoyarse en la genética como una herramienta cotidiana para el tratamiento de pacientes pediátricos con cáncer, sin embargo, el Dr. González concluyó que la comunidad médica nacional se puede beneficiar mucho de las investigaciones que grupos como el del Dr. Pui realizan, porque están abriendo el camino hacia la solución de problemas futuros. "Él no está contestando las preguntas que tenemos, sino las que vamos a tener dentro de 15 años".
