El científico adelanta investigaciones y para el tratamiento de los cánceres para los que la inmunoterapia no ofrece un nivel de eficacia suficiente.
Cuando James Allison tenía 10 años, su madre falleció de cáncer. Poco tiempo después, perdió a dos de sus tíos y, recientemente, su hermano falleció por un tumor prostático; el mismo tumor que le diagnosticaron a Allison meses después y que pudo superar con cirugía.
Tiempo después, le fue detectado otro en la vejiga. Lo superó. Le apareció un melanoma en la nariz y luego otro tumor en la parte de atrás de la cabeza. Afortunadamente se los detectaron a tiempo y pudo curarse. Sufrir y superar cuatro cánceres sin relación aparente entre ellos es extraordinario, pero lo que hace único en el mundo a Allison es que además es el inventor de la terapia contra el cáncer más efectiva de las últimas décadas: la inmunoterapia.
Sharon Belvin es la primera paciente de cáncer tratada con inmunoterapia a la que Allison conoció en 2004. La mujer de 24 años tenía cáncer de piel avanzado, un tumor que por aquel entonces suponía una muerte segura a los seis o siete meses. 18 años después sigue viva, ha tenido dos hijos y no hay ni rastro de cáncer en su organismo. “Para mí es evidente que está curada”, explica Allison. No es un caso aislado. Cientos de miles de personas han superado melanomas y otros tumores gracias a esta terapia, según el cálculo de este investigador del prestigioso Centro de Cáncer MD Anderson de Houston (Texas, EE UU).
El fármaco que recibió Belvin se llama Ipilimumab y se basa en un descubrimiento fundamental que Allison había hecho años antes. Este tejano de 73 años es más científico que médico. Su especialidad ha sido siempre la comprensión de los linfocitos T, un tipo de glóbulo blanco del sistema inmunitario capaz de localizar y aniquilar a cualquier intruso ajeno al organismo.
“Son células maravillosas que viajan por la sangre y los órganos y hablan entre ellas y te defienden de cualquier amenaza”, define Allison. “En 1969, cuando estudiaba química en la Universidad de Texas en Austin, le pregunté a mi profesor: ‘¿Cómo funcionan los linfocitos T?’. ‘No tenemos ni idea’, me contestó. ¿Cómo reconocen una amenaza? Nadie lo sabía. En ese momento quedé enganchado”, rememora.
Ha dedicado el resto de su vida a responder esas preguntas. En la década de los ochenta, su equipo de investigación descubrió el TCR, una molécula que Allison compara con la llave de encendido de un coche. Hay que activarla para conseguir que un linfocito pueda atacar a un enemigo, pero no basta para que lo haga. A principios de los noventa, Fiona Harding, una investigadora de su laboratorio, descubrió la CD28, otra molécula que es como el acelerador del coche. Aun así, algo faltaba para poder manejar a voluntad a los linfocitos. Por fin, en 1996 Allison y sus compañeros de la Universidad de California en Berkeley descubrieron una tercera molécula, la CTLA-4, que comparan con el pedal de freno. A menudo los linfocitos no reconocen y no destruyen a los tumores porque esa molécula se lo impide. El fármaco Ipilimumab —aprobado en 2011— desactiva el freno y lanza a los glóbulos blancos contra el tumor. El que elimina el cáncer no es el fármaco, sino el sistema inmune del paciente.
El japonés Tasuku Honjo, por su lado, descubrió otro de estos frenos, el PD-1, y desarrolló otra inmunoterapia similar. Estos fármacos se llaman inhibidores de punto de control inmunitario y son la base de la inmunoterapia actual. Allison y Honjo ganaron el Nobel de Medicina en 2018 por estos trabajos. Fue la primera vez que la academia otorgó el premio a una terapia contra el cáncer —y no a descubrimientos básicos sobre esta enfermedad—, cuenta Allison, que ese año también ganó el Fronteras del Conocimiento que otorga la Fundación BBVA.
El investigador dirige ahora un nuevo centro de investigación dentro del MD Anderson que lleva su propio nombre. Allí también trabaja Padmanee Sharma, oncóloga, pionera de la inmunoterapia, especialista en cáncer de vejiga y esposa de Allison. Ella fue la que le obligó a hacerse pruebas cuando descubrió sangre en el inodoro y ayudó a diagnosticar y extirpar el cáncer de vejiga a tiempo.
La inmunoterapia actual funciona muy bien en algunos casos —en más del 50% de los pacientes con melanoma— y poco o nada en otros. El empeño actual de Allison es encontrar nuevas inmunoterapias que funcionen en más pacientes y, sobre todo, conseguir que ataquen los cánceres más letales, como el glioblastoma cerebral o el cáncer de páncreas en los que la inmunoterapia no funciona sin que nadie sepa bien por qué.
El inmunólogo de melena blanca, voz cascada y trato amable reconoce que algunas decisiones sobre dónde ir a investigar las tomó por la escena musical de las ciudades de destino. Es un apasionado de la armónica, toca blues con su banda de científicos en muchos congresos de investigación sobre cáncer y ha compartido escenario con ídolos como Buddy Guy y Willie Nelson. Su lema es “trabaja duro, toca duro”. En esta entrevista por videoconferencia, el Nobel de Medicina explica en qué consisten las nuevas inmunoterapias que está buscando y cómo serán los tratamientos oncológicos del futuro.
Pregunta. Su vida ha estado marcada por el cáncer desde la niñez. ¿Qué le diría a las personas que reciban un diagnóstico?
Respuesta. Cuando mi madre se murió de cáncer pensé: “Ojalá algún día pueda hacer algo para evitar que a otra gente le pase lo mismo”. Era una idea vaga que se me quedó en el fondo de la cabeza. Yo esperaba que la inmunoterapia CTLA-4, que estaba en ensayos clínicos, llegase a tiempo para mi hermano, pero no. Después de haber sufrido cuatro tumores, me tranquiliza mucho saber que estos tratamientos están por fin disponibles. Es importante que la gente entienda que un diagnóstico de cáncer ya no es una sentencia de muerte, incluso en tumores que suponían la muerte segura hace apenas 10 años, como es el caso del melanoma metastásico. La supervivencia media era de siete meses. Solo 2 o 3 pacientes de cada 100 vivían más de cinco años. Ahora, con la combinación de Ipilimumab y PD-1, 6 de cada 10 pacientes están vivos más de seis años después, y algunos viven dos décadas o más. Esa gente está curada, ya no tienen que preocuparse por el cáncer. El problema es que esto no lo conseguimos con otros tumores. Nos queda mucho trabajo por hacer.
P. ¿Cree que algún día conoceremos tan a fondo el sistema inmune que podremos estimularlo para que elimine el cáncer al 100%, que barra todos los tumores conocidos?
R. Ese es mi objetivo, pero no creo que lleguemos a tanto. Sí tenemos posibilidades reales de aumentar mucho el margen de efectividad. En melanoma podemos alcanzar el 90% o más. En vejiga, riñón, pulmón, estamos en el 40%. Ahora tenemos que empezar a hacer combinaciones de fármacos que puedan lograr barrer el melanoma casi al 100%. Y en los otros que he mencionado podemos superar el 50%. Luego tenemos los más temibles, glioblastoma cerebral y páncreas. Son dos tumores extremadamente letales y nos falta mucho por saber sobre ellos.
P. ¿Ha habido algún progreso en esos tumores?
R. Cuando la inmunoterapia basada en CTLA-4 aún no se había aprobado, mi mujer comenzó a tomar muestras de tejidos de pacientes con cáncer de vejiga que recibían el tratamiento. Eso no lo hacía casi nadie. Solo se miraban las estadísticas de supervivencia y mejora. Gracias a ese trabajo hemos aprendido que esto no va únicamente de linfocitos T. La gente se queda pasmada cuando digo esto en los congresos científicos [risas]. Hay otro tipo de célula llamada mieloide muy distinta de los linfocitos. Normalmente las ves interviniendo en la cicatrización de heridas, pero a veces también ayudan a eliminar infecciones. No son tan específicas como los linfocitos, pero ayudan a limpiar la infección.
Es interesante porque los tumores de cerebro y páncreas están repletos de estas células y hemos visto que inhiben la actividad de los linfocitos T. Es posible que lo hagan expresando puntos de control diferentes a los que conocemos. Hemos descubierto al menos uno de esos puntos de control y lo estamos estudiando porque tal vez podamos hacer que estas células no acudan al tumor, lo que tal vez permita a los linfocitos combatir el cáncer. También es posible que consigamos modificar la actividad de estas células mieloides y ponerlas a nuestro favor. Esto nos abre todo un campo nuevo de investigación.
P. ¿Cuál es su aproximación actual a la búsqueda de nuevos tratamientos?
R. Lo primero es aprender la biología básica de todas las células inmunes lo más rápido posible. Cuando estemos listos, empezaremos ensayos clínicos pequeños. Con unos 12 pacientes seleccionados. Les tratamos, sacamos biopsias de sus cánceres, secuenciamos todo el ARN célula a célula, secuenciamos todo el genoma del tumor, cortamos los tumores en láminas y analizamos cada una de ellas para saber qué moléculas hay, qué tipo de células hay y cómo están interactuando. Así podremos entender el papel que tienen un tipo de células mieloides llamadas macrófagos y sabremos si impiden el trabajo de los linfocitos contra el cáncer. Necesitamos hacer esto con cada paciente después de cada tratamiento. Por ahora tenemos un pilar que es el uso de las dos inmunoterapias mencionadas, pero podemos conseguir una tercera, cuarta o quinta que consigan superar el problema de la resistencia de los tumores de peor pronóstico. Creo que podemos conseguirlo.
P. ¿Por qué funciona tan bien la inmunoterapia en unas personas y no en otras?
R. Una de las razones es que cuantas más mutaciones tiene el cáncer, mejor funciona este tratamiento. El melanoma, y los tumores de pulmón, cabeza y cuello, vejiga, estómago; todos los tumores asociados al humo del tabaco, por ejemplo, tienen muchas mutaciones. Y los linfocitos son muy efectivos: logran detectar células con un solo cambio en su genoma, una sola mutación. Cuantas más mutaciones, más linfocitos se activarán contra el tumor.
P. ¿El microbioma —las bacterias intestinales— influyen en el éxito de la inmunoterapia?
R. Sí, el laboratorio de mi colega Jennifer Wargo ha demostrado que el tipo de bacterias intestinales influye en el éxito de la inmunoterapia contra el melanoma. Esas bacterias están a su vez condicionadas por la dieta. Comer mucha fibra vegetal se asocia a una respuesta mejor. En cualquier caso es una dieta recomendable aunque no tengas cáncer. Es posible que algún día consigamos identificar las bacterias más beneficiosas y podamos trasplantarlas, pero aún es demasiado pronto. Lo que está claro es que juegan un papel. Algunos tipos de tumor están rodeados de bacterias. Las bacterias tienen unos receptores llamados de tipo Toll que son como un sistema inmune primitivo. Cuando están pegadas al tumor, su presencia puede generar una respuesta del sistema inmune, pero aún no entendemos los detalles y es importante hacerlo.
P. ¿Cómo serán los tratamientos del cáncer del futuro, tendremos vacunas?
R. Mucha gente me pregunta si va a desaparecer la quimioterapia. La respuesta es no. Es muy efectiva contra algunos tipos de cáncer. El problema es que muy rara vez la quimioterapia y la radioterapia consiguen curar el cáncer, eliminar todas las células cancerosas. Lo que sí hacen es iniciar una respuesta inmune. Los linfocitos se activan cuando ven células del cáncer muertas porque generan inflamación. El problema es que los tratamientos actuales sí intentan eliminar hasta la última célula tumoral con radio o quimio. Y esto es un problema porque así se matan también muchos linfocitos. Tenemos que cambiar la forma en la que damos estos dos tratamientos, no esperar eliminar con ellos todas las células tumorales. La idea es usar algún tipo de vacuna para estimular el sistema inmune y dejar que este termine el trabajo.
Sobre estas vacunas, creo que primero serán terapéuticas. Se las daremos a gente que ya tiene cáncer. Ahora es asequible secuenciar todo el tumor, determinar todas sus mutaciones y tal vez hacer un cóctel de moléculas para que el sistema inmune destruya a ese tumor. Mucho más adelante están las vacunas preventivas. Hay algunos cánceres que se producen por factores genéticos hereditarios, como el síndrome de Lynch o los que sufren las mujeres que tienen el gen BRCA [genera proteínas que previenen la formación de tumores] mutado. Si conseguimos identificar moléculas que se expresan antes de que aparezca el tumor, tal vez podremos lograr vacunas preventivas. No valdrán para todos los tumores, pero sí tal vez para los hereditarios.
P. Usted dice que hay que aprender de cada paciente y ha criticado que en ocasiones es imposible porque algunas empresas farmacéuticas no publican los resultados de ensayos clínicos en los que un fármaco no cumple las expectativas. ¿Cree que la industria dificulta el avance de la ciencia en este campo?
R. Muchas veces a las farmacéuticas se las pinta como las malas de la película, pero yo conozco a mucha gente en el sector y todos y cada uno de ellos se desviven por ayudar a los pacientes con cáncer. El problema son las reglas. La FDA [la agencia del medicamento de EE UU] requiere que los ensayos con pacientes se hagan de una forma muy concreta. El objetivo más frecuente es aumentar la supervivencia de los pacientes; es lógico. Pero no debería serlo siempre porque a veces te quedas muy cerca del objetivo. Puede que tengas algo muy beneficioso entre manos, pero todos los datos de ese ensayo se quedan sin publicar porque no se ha logrado el objetivo primario desde el punto de vista estadístico. En estos casos debería haber al menos una recogida de datos a nivel molecular de unos pocos pacientes. Eso es lo que nosotros vamos a hacer. Así intentaremos entender el mecanismo subyacente.
P. La inmunoterapia es el cuarto pilar del tratamiento del cáncer tras la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. ¿Cuál será el quinto?
R. El quinto será la combinación refinada de todos. Ahora mismo está demasiado parcelado. Hay que hacer combinaciones que funcionen, no las que pueden hacerse porque una empresa tiene en propiedad dos fármacos, por ejemplo. Eso no tiene sentido.
P. ¿Cree que la personalización de los tratamientos oncológicos generará más desigualdad entre los pacientes que puedan permitírselos y los que no?
R. Hace un tiempo estuve en un congreso en Taiwán. Allí la sanidad es pública, como en España. Y me preguntaron cuánto beneficio iban a tener por cada dólar gastado en nuevos fármacos de inmunoterapia. Ahora las combinaciones llegan a ser muy caras. Las dos inmunoterapias actuales cuestan unos 220.000 dólares [unos 209.000 euros] por paciente. Y es posible que no les funcione. Es un problema. Es mucho peor en EE UU, porque solo tendrás estos tratamientos si tienes seguro médico. Y hay muchos países donde el acceso a estos fármacos es solo teórico porque su precio es inalcanzable. Yo conozco de primera mano el riesgo que corren las farmacéuticas y los gastos que tienen para sacar un nuevo fármaco adelante. Está bien que cobren un poco más con los medicamentos exitosos para que puedan seguir investigando otros nuevos. Pero, por otro lado, hay que parar en algún punto. El precio de los fármacos no tiene ya ninguna relación con lo que cuesta desarrollarlos y fabricarlos. El precio de algunos fármacos contra el cáncer es un auténtico disparate. Es un problema muy grave.
P. ¿Ha ganado mucho dinero con la inmunoterapia?
R. He hecho algo de dinero, claro; pero mucho menos que otros. No es como crear una empresa y luego venderla a una más grande. Yo solo tengo una patente. La Universidad de California se lleva la mitad de los ingresos. La otra mitad se distribuye entre la gente de mi laboratorio. Son unos dos millones de dólares al año, lo que no es tanto después de impuestos.
P. ¿Cuál es el siguiente gran desafío para usted?
R. En el nuevo centro que dirijo queremos hacer investigación fundamental. Una de las cosas nuevas es que podemos coger una sola célula y analizar todo el ARN que hay en ella. Eso te da información de todos los genes que están activados. Normalmente definimos las células en función de las moléculas que producen. Por ejemplo, todos los linfocitos tienen una molécula llamada CD3. Y si son linfocitos asesinos tienen también la molécula CDA. Luego hay otros que tienen CD4. Nos hemos dado cuenta de que estas diferencias son una secuencia, no puedes coger cajitas y clasificar cada célula inmune con este criterio porque muchísimas se quedan entre un tipo y otro. Y además cambian dependiendo del ambiente en el que están. Todo esto tenemos que entenderlo. Así podremos esclarecer qué diferencia a un linfocito asesino activado de otro que está inhibido y no puede actuar. Podemos incluso aprender a adiestrarlos, a modularlos. La potencia computacional creciente nos ayudará con esto. Ahora tardamos una semana en analizar una sola lámina de tejido de un tumor y meses en entenderla. La complejidad a la que nos enfrentamos es muchísimo mayor de lo que esperábamos. No se atiene a clasificaciones.
P. Cuando usted iba al instituto en su ciudad natal, Alice, en Texas, dejó de ir a clase de biología para protestar porque no se mencionaba ni de pasada la teoría de la evolución de Darwin. Los responsables del centro no cambiaron las clases y usted tuvo que cursar la asignatura por correspondencia. ¿Se considera usted una persona religiosa?
R. Es una pregunta que no tiene nada que ver con la ciencia. La ciencia nos ayuda a entender el universo hasta el punto de poder predecir qué sucederá si ponemos en marcha una reacción biomolecular. Eso es ciencia. La evolución es un hecho. El problema es que no conocemos los hechos sobre cómo comenzó todo. Cuál fue el origen de todo. No creo que lo podamos saber nunca. Aquí entramos en otro ámbito completamente distinto: el de la fe y las creencias. Yo soy espiritual, creo que hay algo ahí afuera que fue el origen de todo. No me identifico con ninguna religión, pero respeto que otros lo hagan. Lo que no acepto es que alguien diga que no vacuna a su hijo contra la covid porque no se lo permite su religión. Es estúpido. Cada día intento levantarme antes de que salga el sol. Para mí ese es el momento más espléndido del día, cuando el cielo comienza a clarear y los pájaros empiezan a cantar. Para mí, dios es algo así. Es solo un sentimiento, algo personal. El resto del tiempo intento investigar más sobre el cáncer para ayudar a la gente.
P. ¿Qué quiere decir con la segunda parte de su lema “trabaja duro, toca duro”; se refiere solo a la música [en inglés play significa tocar un instrumento, pero también jugar]?
R. No, se refiere a disfrutar la vida. Es algo que siempre he intentado hacer. Para mí la gente con la que trabajo en el laboratorio es casi como mi familia. Sobre todo cuando éramos más jóvenes. Terminábamos de trabajar y nos íbamos todos al bar, de fiesta. Siempre juntos. Ahora no lo hacemos tanto, pero intento transmitir aún el mismo mensaje a mi gente. Hay que disfrutar con el trabajo. Tiene que ser divertido. Si es una obligación, no funciona. Lo ideal es cuando el trabajo es tan divertido que no lo diferencias de la fiesta, del placer. Hay que divertirse siempre, trabajando, viviendo y tocando.
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