La quimioterapia es un tratamiento muy común y el más eficaz para tratar la leucemia, cada año se diagnostican 1.1 millones de nuevos casos de cáncer de la sangre en todo el mundo.
La quimioterapia es un tratamiento muy común y el más eficaz para tratar la leucemia, cada año se diagnostican 1.1 millones de nuevos casos de cáncer de la sangre en todo el mundo. Sin embargo, la aparición de formas más agresivas de leucemia en los adultos hace necesaria una detección precoz y nuevos enfoques terapéuticos para lograr mejores resultados clínicos.
Investigadores del Instituto de Ciencia del Cáncer de Singapur (CSI Singapur) de la Universidad de Singapur (NUS), en un novedoso estudio, identificaron ARN circulares covalentemente cerrados (circRNA) de genes clave que participan en el desarrollo de la leucemia y proporcionan mayor comprensión de sus funciones en las malignidades hematológicas.
Se encontraron mutaciones en el gen adicional del tipo 1 de los peines sexuales (ASXL1) en la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y el síndrome mielodisplásico (SMD) que están asociadas con una supervivencia general deficiente. Se demostró que el locus del gen ASXL1 se somete a un empalme alternativo para producir ARN circular.
Estudios anteriores sobre los circRNA se han centrado especialmente en la compresión de los orígenes de estas ARN no codificantes, el grupo de investigación del CSI de Singapur, dirigido por el profesor adjuntos Sudhakar Jha, investigó el papel de los circRNA en la modulación del panorama epigenético y los efectos en la diferenciación en el desarrollo hematopoyéticas (CMH), son las células madre que dan lugar a otras células sanguíneas. Este proceso se llama hematopoyesis. Este proceso ocurre en la médula ósea roja, en el núcleo de la mayoría de los huesos y la leucemogénes. Las conclusiones del estudio se publicaron la revista científica Haematológica en julio del 2020.
Se encontró que los circARNs tiene mayor estabilidad pues son abundantes y están muy conservados en comparación con los ARNs lineales. Además, pueden detectarse en vesículas extracelulares, exosomas y plasma sanguíneo lo que pone en relieve su potencial como biomarcadores no invasivos. Mediante la secuenciación del ARN, el equipo de investigación descubrió isoformas de circRNA del locus del gen ASXL1.
El análisis del equipo hizo avances en la comprensión del papel del circASXL1-1 en la leucemia. Los datos muestran que el agotamiento del circASXL1-1 llevó a la disminución de la ubicuidad del (H2AK119ub) y esto fue a través de la actividad de la proteína 1 (BAP1) asociada al BRCA1 proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1, una enzima de ubicuitaria y un importante regulador epigenético en la leucemia.
Además del doctor Ass Jha y el doctor Shweta Pradip Jadhv, investigadores del equipo descubrieron que el circASXL1-1 se une al BAP1 para regular su actividad catalítica, que es aumento de la velocidad de una reacción química causada por la presencia de un catalizador. Una cantidad de catalizador, expresada como el aumento de la velocidad de su reacción
“Su trabajo ha proporcionado conocimientos sobre un nuevo mecanismo para la regulación de los niveles de H2AK119ub en los progenitores hematopoyéticos a través de la interacción de circASXL1-1 y BAP1” concluye Sudhakar Jha, profesor del Instituto.
La leucemia mieloide aguda (LMA) se caracteriza por un bloqueo de la diferenciación que conduce a la acumulación de células inmaduras. Las translocaciones cromosómicas en la LMA afectan a los factores de transcripción que participan en la regulación de la diferenciación mieloide.
El nuevo entendimiento establecido por el equipo de investigación, pretende identificar los genes implicados en el programa de diferenciación mieloide de las células madres hematopoyéticas (HSC) que es la acumulación de diferencias en las frecuencias alélicas entre poblaciones total o parcialmente aisladas debido a fuerzas evolutivas como la selección o la deriva genética. A su vez, estos genes pueden dirigirse a restaurar el curso normal de la diferenciación en la leucemia o ayudar a inducir la apoptosis de células inmaduras y anormalmente diferenciadas. Esto significa que la identificación de estos genes que actúan en el desarrollo de la leucemia puede contribuir a restaurar el curso normal de la diferenciación genética en la leucemia, es decir, a generar cursos terapéuticos que puedan evitar la mutación genética en la leucemia antes de que se desarrolle. La firma epigenética identificada podría allanar el camino para futuros desarrollos terapéuticos de las “epi-drogas”.
En el futuro, el equipo de investigación se propone generar datos que apoyen el uso del circASXL1-1 en la terapia antisentido para los trastornos sanguíneos malignos y no malignos utilizando los conocimientos recientemente adquiridos. Lo que es más importante, los resultados de este estudio sentarán las bases para el desarrollo de nuevas terapias basadas en el ARN para la leucemia.
Este nuevo hallazgo podría contribuir a una mejoría en las terapias indicadas para combatir la leucemia, puesto que la reducción en la diferenciación genética evidenciada en los diferentes tipos de leucemia podría reducir la masa celular afectada y así permitir una mayor efectividad de la quimioterapia y, por tanto, una disminución en las tasas de mortalidad. Aunque la investigación solamente ha logrado identificar el mecanismo, representa un avance que puede encaminarse hacia el desarrollo de fármacos epigenéticos y terapias más específicas.
