La mitad de los pacientes con este tipo de tumor no responde a los tratamientos actuales, lo que resalta el valor de este hallazgo.
Un equipo interdisciplinario de investigadores del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), la Universidad Nacional de Córdoba y el Hospital Privado Universitario de Córdoba, en Argentina, ha dado un paso significativo en el tratamiento de los tumores hipofisarios, uno de los tipos de tumores intracraneales más comunes.
A través de estudios preclínicos, los científicos lograron detener el crecimiento de estos tumores mediante la inhibición de una proteína clave denominada CHP-II. Este hallazgo representa una posible alternativa terapéutica para pacientes que no responden a los tratamientos convencionales, y podría marcar un punto de inflexión en el manejo clínico de esta enfermedad.
Consultado por Medicina y Salud Pública, el Dr. Juan Pablo Petitti, profesor adjunto del Centro de Microscopía Electrónica e investigador del CONICET, explicó que se trata de un avance con base en años de trabajo sostenido:
"Hace muchos años que venimos trabajando con estos tumores hipofisarios. En particular, esta investigación —que fue publicada en la revista Neuro-Oncology— formó parte de la tesis doctoral del médico Facundo García".
Además de los hallazgos moleculares, el estudio permitió observar diferencias relevantes en pacientes con tumores somatotropos, un subtipo específico de tumores hipofisarios. En estos casos, el equipo identificó una alta expresión de la proteína CHP2, lo que motivó a evaluar su posible rol en el crecimiento tumoral. A partir de esta observación, los científicos diseñaron una serie de estrategias experimentales para comprobar si era posible frenar la progresión del tumor mediante un inhibidor farmacológico dirigido.
El Dr. Petitti explicó que en estos pacientes que tienen tumores somatotropos encontraron una elevada expresión de esta proteína y, en función de ese análisis realizado con distintas estrategias experimentales, decidieron evaluar el impacto de un inhibidor farmacológico.
"Para eso desarrollamos por primera vez un modelo preclínico; esto quiere decir que tomamos un pedacito de ese tumor que nos da el neurocirujano y hacemos crecer esas células tumorales dentro de un ratón inmunodeficiente. Entonces, ese ratón que desarrolla el tumor del paciente, podemos hacerle distintos tratamientos, y en este caso observamos que al inhibir esta proteína el volumen del tumor no seguía creciendo como en los ratones sin tratamiento".
Respecto al papel que cumple la proteína CHP2 en este tipo de tumores y las razones por las que su inhibición podría resultar terapéutica, el equipo investigó su función específica dentro de este contexto oncológico. Se trata de una fosfatasa cuya actividad puede variar según el tipo de célula o tumor, y que ha sido asociada en muchos casos a un efecto protumoral, es decir, a la estimulación del crecimiento celular.
"Esta proteína es una fosfatasa y, según el tipo de célula o según el tipo de tumor, tiene distintas funciones. En general, se la ha asociado como una proteína protumoral, que quiere decir que estimula la proliferación y el crecimiento de las células tumorales. Sin embargo, en otros tipos de tumores puede tener el efecto contrario". Añadió que en este caso particular lograron confirmar su efecto estimulante, por lo que inhibirla permitió frenar el desarrollo del tumor.
Por otra parte, el estudio cobra relevancia al centrarse en los tumores somatotrópicos, un subtipo de tumores hipofisarios caracterizado por la secreción excesiva de hormona de crecimiento. Aunque la mayoría de estos tumores son benignos, su comportamiento clínico representa un desafío debido a las limitaciones terapéuticas actuales.
El Dr. Petitti comentó que estos tumores hipofisarios son los segundos más frecuentes entre los tumores intracraneales y señaló que "dentro de los diferentes tipos de tumores hipofisarios, nosotros trabajamos con los tumores somatotrópicos, que son tumores que secretan grandes cantidades de hormonas, en este caso de hormona de crecimiento".
Agregando que si bien suelen ser benignos, el tratamiento quirúrgico, que se realiza por vía tranesfenoidal, no siempre logra una resección completa, lo que obliga a muchos pacientes a someterse a nuevas intervenciones.
También explicó que existe una opción farmacológica basada en análogos de somatostatina, como la octreotida, pero advirtió que "aproximadamente el cincuenta por ciento de estos pacientes no logra frenar el crecimiento de los tumores y bajar los niveles hormonales". Esta limitación terapéutica resalta la importancia de encontrar nuevas estrategias que mejoren la respuesta clínica en este grupo de pacientes.
A su vez, el equipo utilizó diversas técnicas para evaluar la expresión de la proteína CHP2 en los tumores obtenidos de pacientes. Entre las estrategias aplicadas se encuentran la inmunohistoquímica, el análisis por Western Blot y estudios bioinformáticos desarrollados por el médico Facundo García, basados en bases de datos y muestras clínicas recolectadas en colaboración con el Hospital Privado Universitario de Córdoba. En estos análisis se detectó una alta expresión de la proteína en cuestión, lo que permitió formular una hipótesis preliminar sobre su posible función protumoral.
"Una vez que nosotros vimos eso, planteamos la hipótesis de que tal vez inhibiéndola podíamos frenar la proliferación". Para confirmar esta suposición, cultivaron las células tumorales extraídas de los pacientes y realizaron ensayos in vitro con distintos tiempos y concentraciones del fármaco, observando una disminución en la proliferación celular.
Frente a estos resultados, el grupo de investigación decidió avanzar hacia un modelo in vivo. Las células del tumor fueron inyectadas en ratones inmunodeficientes que desarrollaron el tumor humano, permitiendo evaluar el efecto de la droga en condiciones biológicas más complejas.
Al administrar diferentes dosis del inhibidor, comprobaron que los tumores en los ratones tratados no continuaban creciendo, a diferencia de aquellos que no recibieron la intervención. Se trató de uno de los primeros ensayos preclínicos realizados específicamente para este tipo de tumores hipofisarios.
En paralelo al desarrollo del modelo preclínico, el equipo argentino se mantuvo atento al avance de investigaciones internacionales sobre la misma proteína. Actualmente, existen al menos dieciocho ensayos clínicos en fases I y II que están evaluando diferentes inhibidores de CHP2 en otros tipos de tumores. Algunos de estos estudios se concentran en tratamientos en monoterapia, mientras que otros exploran combinaciones con distintos abordajes terapéuticos.
El Dr. Petitti destacó que los resultados positivos obtenidos en este subtipo de tumor hipofisario abren la posibilidad de que, a futuro, estos pacientes puedan ser incluidos en investigaciones similares.
"Siempre y cuando estemos cien por ciento seguros de los efectos adversos y realicemos los análisis necesarios en las etapas preclínicas, podríamos considerar que estos pacientes sean reclutados en ese tipo de estudios", expresó.
Respecto a los posibles efectos secundarios del inhibidor evaluado, el grupo observó que, durante el tiempo de análisis del estudio, no se generó resistencia al tratamiento, un fenómeno que suele presentarse con otros fármacos utilizados para este tipo de tumores. Sin embargo, el equipo señaló la necesidad de continuar investigando potenciales efectos adversos, especialmente en el hígado, antes de considerar su uso clínico.
Además, el investigador subrayó el valor del trabajo colaborativo para lograr este avance. Afirmó que no hubiese sido posible sin un abordaje interdisciplinario, ya que el estudio contó con la participación activa de bioquímicos, biotecnólogos, genetistas, neurocirujanos, patólogos y endocrinólogos. Ese enfoque traslacional, según explicó, es una de las principales características del grupo.
De cara al futuro, el grupo de investigación busca profundizar el análisis sobre los posibles efectos adversos del inhibidor en modelos preclínicos. Además, planean extender la investigación a otros subtipos de tumores hipofisarios, con el objetivo de determinar si esta estrategia terapéutica también podría ser efectiva en contextos distintos al de los tumores somatotrópicos.
"Estos resultados nos inyectaron una dosis de optimismo en el sentido de que, como ya les dije, hay trabajos preclínicos en otros tipos de tumores que inhiben esta proteína y tienen efectos. Creo que estamos cada vez un pasito más cerca para poder darle a los pacientes una nueva opción terapéutica, farmacológica, para este tipo de pacientes que son difíciles de manejar, ya sea porque el tumor vuelve a crecer o porque son resistentes a los tratamientos actuales", añade.
Respecto a la posibilidad de aplicar este tratamiento en población pediátrica, aclaró que, aunque estos tumores afectan la hormona del crecimiento, el enfoque de esta investigación se ha centrado exclusivamente en tumores somatotrópicos en adultos, por lo que no está directamente dirigido a pacientes pediátricos.
En lo personal, el proyecto también representó un impulso significativo para el equipo de trabajo. El Dr. Petitti expresó que para él ha sido un desafío que los motiva día a día en la labor científica. Contó que su grupo comenzó con una orientación hacia la investigación básica, pero con el tiempo se transformaron en un equipo enfocado en investigación traslacional, lo que implica llevar los hallazgos del laboratorio al entorno clínico.
Esa transición, explicó, exige nuevas metodologías, equipos interdisciplinarios y cooperación activa entre instituciones públicas y privadas. En este caso, la colaboración entre la Universidad Nacional de Córdoba y el Hospital Privado Universitario de Córdoba fue clave para concretar el avance.
"Es un trabajo que lleva mucho tiempo, mucho estudio; que no depende de una sola persona, que hay que saber armar un grupo de trabajo. Que traten de buscar grupos de investigación o instituciones conformadas por un equipo interdisciplinario. Hace falta una visión desde distintas áreas del conocimiento para poder lograr una solución. Y creo que poder aplicar lo que uno ha estudiado en una acción concreta para el beneficio de los pacientes en el área de la salud, realmente es muy gratificante".
