Se identificaron vínculos con condiciones como la miopatía con cuerpos reductores, el síndrome AEC y el síndrome de Rett.
Las proteínas inestables son una de las principales causas de la formación de cataratas hereditarias y contribuyen también al desarrollo de diversas enfermedades raras de tipo neurológico, del desarrollo y musculares, según un estudio publicado por el Centro de Regulación Genómica (CRG) en la revista Nature. El análisis revela que tres de cada cinco mutaciones estudiadas (61 %) provocan una disminución detectable en la estabilidad de las proteínas.
Un equipo científico del CRG en Barcelona y del BGI en Shenzhen analizó 621 mutaciones con cambio de sentido, conocidas por estar relacionadas con distintas enfermedades. De estas, tres de cada cinco presentaron una reducción detectable en la estabilidad proteica, lo que resalta su implicación en la disfunción molecular asociada a dichas enfermedades.
El estudio profundizó en algunas de estas mutaciones. Por ejemplo, se examinó el papel de las beta-gamma cristalinas, una familia de proteínas esenciales para mantener la transparencia del cristalino del ojo humano. Se identificó que el 72 % de las mutaciones relacionadas con la formación de cataratas desestabilizan estas proteínas, favoreciendo su aglomeración y la formación de áreas opacas en el cristalino.
Mutaciones y enfermedades
La investigación también estableció vínculos entre la inestabilidad proteica y enfermedades poco comunes raras como la miopatía con cuerpos reductores, una condición que causa debilidad y desgaste muscular, y el síndrome AEC (Hay-Wells), caracterizado por síntomas como anquilobléfaron, displasia ectodérmica y fisura labiopalatina.
Sin embargo, algunas mutaciones causantes de enfermedades no desestabilizan las proteínas, lo que sugiere la existencia de otros mecanismos moleculares en juego. Esto subraya la necesidad de comprender cómo ciertas mutaciones pueden alterar funciones proteicas sin comprometer su estabilidad estructural.
El estudio también abordó mutaciones en el gen MECP2, asociado al síndrome de Rett, un trastorno neurológico que causa graves deficiencias cognitivas y físicas. Aunque muchas de estas mutaciones no desestabilizan la proteína, afectan regiones clave que modifican su capacidad de unión al ADN, alterando la regulación génica y el desarrollo cerebral.
Impacto en la medicina personalizada
"Revelamos, a una escala sin precedentes, cómo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular", manifestó Antoni Beltran, primer autor del estudio e investigador en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona. "Al distinguir si una mutación desestabiliza una proteína o altera su función sin afectar la estabilidad, podemos crear estrategias de tratamiento más precisas. Esto podría significar la diferencia entre desarrollar fármacos que estabilicen una proteína versus aquellos que inhiben una actividad perjudicial. Es un paso significativo hacia la medicina personalizada".
El análisis también identificó diferencias entre enfermedades genéticas dominantes y recesivas. Las mutaciones recesivas tienden a desestabilizar las proteínas, mientras que las dominantes afectan principalmente aspectos funcionales, como las interacciones con ADN u otras proteínas. Por ejemplo, se encontró que mutaciones en el gen CRX, asociado a distrofias de retina, pueden desestabilizar proteínas o, en casos dominantes, mantenerlas estables pero disfuncionales.
Creación del catálogo "Dominioma Humano 1"
La investigación fue posible gracias al desarrollo del "dominioma humano 1", un catálogo de variantes proteicas que incluye más de medio millón de mutaciones en 522 dominios de proteínas humanas. Este recurso es el más grande de su tipo hasta la fecha y proporciona un registro exhaustivo de las mutaciones posibles en estas regiones funcionales.
Para evaluar el impacto de cada mutación, se introdujeron dominios proteicos mutados en células de levadura, vinculando su estabilidad con el crecimiento celular. Este método permitió identificar qué mutaciones generaban proteínas estables o inestables.
Limitaciones y próximos pasos
Aunque el dominioma humano 1 representa un avance significativo, solo cubre el 2,5 % de las proteínas humanas conocidas. Los investigadores planean ampliar este catálogo para capturar con mayor precisión cómo las mutaciones afectan la estabilidad proteica en un contexto más amplio.
El equipo también destacó que las mutaciones a menudo tienen efectos similares en proteínas relacionadas estructural o funcionalmente. Por lo tanto, los datos recopilados podrían ser útiles para predecir el impacto de mutaciones en proteínas no incluidas directamente en el catálogo.
"En última instancia, queremos mapear los efectos de cada posible mutación en cada proteína humana. Es un esfuerzo ambicioso que puede transformar la medicina de precisión", puntualizó Lehner.
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