En la actualidad, los enfoques para manejar la enfermedad han sido limitados o nulos.
En el siglo XVIII, un hombre introdujo una enfermedad misteriosa a la región de Antioquia en Colombia. La enfermedad, causada por una mutación genética única conocida como E280A o Paisa, llevaba a pérdidas de memoria súbitas y al desarrollo temprano de Alzheimer. Hoy en día, hay alrededor de 6.000 descendientes en la región, de los cuales 1.200 son portadores de esta mutación.
Un caso excepcional surgió recientemente: el paciente J, quien experimentó un deterioro cognitivo mucho más tarde de lo esperado. Su Alzheimer se manifestó a los 72 años, más de dos décadas después de lo habitual. Este caso ha generado interés entre los científicos, quienes creen que podría proporcionar pistas valiosas para el desarrollo de tratamientos efectivos contra esta enfermedad.
Hallazgos del cerebro del paciente J
El Dr. Diego Sepúlveda Falla, neuropatólogo colombiano, recibió el cerebro donado del paciente J en 2019 en su laboratorio en Alemania. El paciente J había fallecido a los 74 años debido a una neumonía por aspiración, una infección común en personas con dificultad para tragar debido a la demencia. Durante el análisis del cerebro, el equipo de Sepúlveda encontró placas de beta amiloide, pero observaron una menor presencia de ovillos de tau en la corteza entorrinal, una región cerebral típicamente afectada en el Alzheimer.
Los investigadores plantean la posibilidad de que esta menor acumulación de ovillos de tau esté asociada a otra mutación protectora, denominada COLBOS en referencia a los lugares de origen de los investigadores involucrados, Colombia y Boston.
No fue la primera vez que se hallaron resultados parecidos
La primera persona conocida con esta característica fue Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, quien falleció en 2020 a los 77 años en Medellín, después de experimentar demencia tres décadas más tarde de lo esperado. Piedrahita de Villegas presentaba una mutación protectora llamada Christchurch en el gen de la apolipoproteína E, que está asociado con el riesgo de alzhéimer.
En este segundo caso, los investigadores han identificado una mutación en el gen que codifica la proteína reelina. Esta proteína compite con la apolipoproteína E por unirse a los mismos receptores en las células cerebrales. Cuando la reelina se une, se reducen los ovillos de tau asociados con el alzhéimer.
Por otro lado, si la apolipoproteína E se une, los ovillos de tau aumentan. Estos descubrimientos brindan nuevas perspectivas sobre los mecanismos que podrían influir en la manifestación y progresión del alzhéimer y ofrecen posibles caminos para la búsqueda de tratamientos efectivos.
Mutaciones diferentes
El Dr. Sepúlveda destaca que las mutaciones en los dos casos tienen posiblemente efectos celulares comunes, pero la gran diferencia está en la expresión de cada proteína.
“El cerebro nada en apolipoproteína E, expresamos relativamente mucho y en muchas partes, mientras que la reelina en adultos se expresa poco y en células muy específicas. Nuestro hallazgo nos dice que ese efecto localizado es suficiente para postergar el inicio de la enfermedad varias décadas”, explicó el neuropatólogo.
“En términos de terapia, lo que nos dice es que se puede buscar imitar ese efecto localizado, al parecer, en la corteza entorrinal. Quizá en un futuro sabremos que algunos casos se benefician de una terapia global, en todo el cerebro, mientras que en otros bastará proteger esta región específica”, agregó.
Según la Organización Mundial de la Salud, más de 55 millones de personas en todo el mundo sufren algún tipo de demencia, y el alzhéimer representa aproximadamente el 70% de los casos.
Equipo investigador
Entre los principales autores de un nuevo estudio se encuentra el Dr. Francisco Lopera, un neurólogo que ha estado investigando casos de demencia temprana en Colombia durante más de 30 años. Su equipo, con base en la Universidad de Antioquia en Medellín, ha realizado un estudio exhaustivo que involucra a más de 6.000 miembros de 25 familias.
Estas familias se concentran en un pueblo llamado Yarumal, que se ha convertido en una especie de "isla genética" debido a su aislamiento durante siglos. Donde el Dr. Lopera afirmó, puede esconderse “el secreto contra la enfermedad”.
Retrasar la enfermedad
El Dr. Lopera conoció al paciente J, recordando que vivió con normalidad hasta los 67 años. “Lo que nos enseñan Aliria y J es que la enfermedad y la cura habitan juntas en la naturaleza. Solo hay que leer la naturaleza e imitarla. Si lo logramos, podremos retrasar el alzhéimer 20 o 30 años”, manifestó. El Dr. Lopera indicó dos posibles vías: desarrollar moléculas que imitan el efecto de estas mutaciones protectoras o modificar el ADN mediante terapias génicas introducidas en el cerebro mediante virus.
Se necesitan más estudios
La Dra. Inmaculada Cuchillo, neurocientífica, muestra su aprecio por el nuevo estudio, aunque destaca la importancia de mantener ciertas precauciones. “Debido a la novedad, y a la escasez de sujetos portadores de esta mutación, es muy pronto para plantearse posibles vías terapéuticas derivadas de los hallazgos de este artículo”, expresó la neurocientífica del Instituto de Neurociencias de Alicante.
La Dra. Cuchillo ha investigado en su laboratorio la proteína reelina en tejidos de personas con alzhéimer y ha descubierto alteraciones que perjudicarían su función protectora. “Esta mutación parece tener un mayor efecto beneficioso respecto a tau en la zona entorrinal del cerebro, lo que es muy interesante, porque es la región donde comienza la acumulación progresiva de ovillos de tau en la enfermedad de Alzheimer. Esto sugiere que este hecho protege del deterioro cognitivo per se, a pesar de que se siguen acumulando tau y beta amiloide en el resto del cerebro”, reflexiona Cuchillo.
Al respecto, la especialista ha comparado la nueva mutación, COLBOS, con la Christchurch que presentaba Aliria Rosa Piedrahita de Villegas. “Ambas mutaciones protegen frente al alzhéimer y, aunque los efectos sobre la acumulación de tau y beta amiloide no son los mismos, las proteínas que expresan se unen a un mismo receptor celular, ApoER2, muy estudiado en nuestro laboratorio. Esto indica que este receptor y la cascada de señalización que se inicia tras activarlo pueden ser claves en la enfermedad de Alzheimer”, explicó.
Hasta el momento, la lucha contra el alzhéimer se ha enfocado en intentar reducir los depósitos de las proteínas beta amiloide y tau en el cerebro, que están asociados con la degeneración neuronal. Sin embargo, estos enfoques han tenido un éxito limitado o nulo.
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