Un investigador de la UT Southwestern dirigió un equipo que identificó una nueva vulnerabilidad en los tumores de riñón, la décima causa más común de muerte por cáncer en hombres y mujeres.
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Un investigador de la UT Southwestern dirigió un equipo que identificó una nueva vulnerabilidad en los tumores de riñón, la décima causa más común de muerte por cáncer en hombres y mujeres.
En su investigación del tipo más común de cáncer de riñón, llamado carcinoma de células renales de células claras (ccRCC), el Dr. Qing Zhang y sus colegas identificaron una posible manera de tratar los tumores y al mismo tiempo preservar el tejido sano cercano.
Su estudio descubre un mecanismo por el cual la pérdida de una proteína que protege contra el cáncer o un ambiente pobre en oxígeno (hipóxico) puede promover el crecimiento del tumor a través de la vía de detección de oxígeno de la célula cancerosa, explica. Su trabajo apunta a la inhibición de una enzima llamada TBK1. Que se vuelve más activa una vez que la proteína se pierde, como una estrategia potencial de lucha contra el cáncer.
Debido a que el cáncer de riñón con frecuencia es resistente a los tratamientos más avanzados, se necesitan de manera crítica nuevas terapias, explica Zhang, profesor asociado de patología y autor correspondiente del estudio publicado en línea recientemente por Cancer Discovery.
La Sociedad Estadounidense del Cáncer calcula que en 2019, los cánceres pélvicos y de células renales afectaron a unas 74.000 personas en los EE. UU., lo que resultó en casi 15.000 muertes. Recientemente, se ha demostrado que el tratamiento con un miembro de una clase de medicamentos llamados inhibidores del factor 2 alfa inducible por la hipoxia (HIF2a) puede bloquear el crecimiento del tumor en algunos cánceres de riñón. Sin embargo, sólo un subconjunto de tumores responde a esa terapia y un número significativo de pacientes desarrolla resistencia a la misma.
"Necesitamos identificar estrategias adicionales que funcionen solas o en combinación con los inhibidores de HIF2a", dice Zhang.
Estudios anteriores habían encontrado que entre el 70 y el 80 por ciento de los cánceres de riñón muestran una pérdida de función de un gen supresor de tumores crítico llamado von Hippel Lindau (VHL).
"Se había demostrado anteriormente que la pérdida del producto proteínico de ese gen imita las condiciones hipóxicas bajo las cuales muchos tumores sólidos parecen prosperar",
Con base en ese conocimiento, los investigadores se propusieron identificar las enzimas con potencial de acción terapéutica contra el cáncer de riñón con pérdida de la proteína VHL.
"Identificamos una enzima en particular, llamada TBK1 (quinasa 1 de unión al TANK), que es altamente activada en los pacientes de cáncer de riñón con pérdida de VHL",
El TBK1 es una enzima más conocida por su papel en la inmunidad innata. Donde es importante en la vía de detección celular STING que detecta los invasores virales. Para estudiar la actividad de la enzima en el contexto del cáncer, los científicos realizaron una serie de experimentos en varias líneas celulares ccRCC con deficiencia de proteína en la BVS para ver qué sucedería cuando se redujera la actividad del TBK1.
Específicamente, utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para eliminar el gen que produce el TBK1. Redujeron farmacológicamente la actividad de la enzima y utilizaron pequeñas moléculas para degradar la proteína TBK1.
"Encontramos que la inhibición de la actividad del TBK1 ralentizaba o bloqueaba el crecimiento de las células cancerosas",
En experimentos comparativos de células cancerosas y sanas que usaron pequeñas moléculas para bloquear la actividad del TBK1. los investigadores encontraron que la estrategia inhibía el crecimiento del tumor en las células ccRCC deficientes en la BVS mientras que dejaba a las células sanas con niveles normales de proteína en la BVS sin ser afectadas.
"Eso indica que esta estrategia tiene el potencial de letalidad selectiva, matando las células cancerosas sin dañar las sanas",
Debido a que se cree que la hipoxia se presenta en la mayoría de los tumores, el estudio podría tener implicaciones más amplias. Los investigadores encontraron que la hipoxia puede aumentar la actividad de TBK1 a través del mismo mecanismo que la pérdida de VHL, es decir, a través de la vía de detección de oxígeno de la célula, dice.
"Creemos que dirigir y manipular la actividad del TBK1 - posiblemente con medicamentos que ya están siendo investigados para otros cánceres - puede beneficiar a los pacientes con otras formas de cáncer",
La TBK1 es fundamental para la señalización celular en la respuesta antiviral del sistema inmunológico innato, por lo que los investigadores querían saber si la actividad del sistema inmunológico de la proteína estaba relacionada con los efectos que observaron en el cáncer de riñón. Para ello, estudiaron las células cancerosas agotadas por el TBK1 para ver si las proteínas creadas por los genes que gobiernan la vía de respuesta inmunológica innata de la célula estaban afectadas. No lo estaban. Este hallazgo indicó que el nuevo papel del TBK1 en el cáncer es distinto de la función de la enzima en el sistema inmunológico.
Los próximos pasos incluyen tratar de optimizar la eficiencia de las pequeñas moléculas utilizadas en este estudio y probarlas en células tumorales ccRCC cultivadas en ratones, dice Zhang. Además, estudios recientes de otros laboratorios indicaron que el agotamiento del TBK1 puede aumentar la eficacia de una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de puntos de control inmunológicos. Así que esa es otra área de interés para estudios futuros, agrega.
"Proponemos que el TBK1 es un blanco terapéutico potencial prometedor para el cáncer de riñón",
Entre los coautores de la UTSW se encuentran los autores principales Lianxin Hu, investigador postdoctoral, y Haibiao Xie, académico visitante de la Universidad de Pekín, Pekín. Así como los coautores Chengheng Liao, Xijuan Liu, Frances Potjewyd, Lindsey James, Emily Wilkerson, Laura Herring, Xian Chen, Ling Xie, Johnny Castillo Cabrera, Xianming Tan, Albert Baldwin, todos de UNC-Chapel Hill; Kan Gong de la Universidad de Pekín; y Kai Hong de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, Wuhan, China. Los autores no informan de ningún conflicto de intereses.
Este trabajo recibió el apoyo del Departamento de Defensa (W81XWH1910813), la Alianza para la Investigación del Cáncer de Riñón, CPRIT (RP190058). También del Instituto Nacional del Cáncer (R01CA211732 y R21CA223675), y el programa de investigación del cáncer de riñón de la UTSW, que proporcionó materiales para la prueba y la optimización.
