La aprobación de la FDA para pacientes recién diagnosticados con AML inelegibles para recibir quimioterapia intensiva está sustentada en datos de una serie de estudios, incluidos dos estudios de fase 3, VIALE-A (M15-656) y VIALE-C (M16-043)
Diana Castañeda
AbbVie (NYSE: ABBV) anunció hoy que la Administración Federal de Drogas y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos ha otorgado aprobación completa a VENCLEXTA® (venetoclax) en combinación con azacitidina, o decitabine o dosis bajas de citarabina (LDAC, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada en adultos de 75 años o mayores, o que padecen comorbilidades que no permiten el uso de quimioterapia de inducción intensiva. La aprobación está sustentada en datos de los estudios de fase 3 VIALE-A (M15-656) y VIALE-C (M16-043) y en datos actualizados del estudio de fase 1b M14-358 y en el estudio de fase 1/2 M14-387. Anteriormente, la FDA había otorgado aprobación acelerada de VENCLEXTA para esta indicación en 2018.
“AML es una enfermedad compleja y difícil, con tasas de supervivencia, por lo general, bajas. Esta aprobación es significativa debido a que los datos de nuestro estudio VIALE-A han demostrado que los pacientes recién diagnosticados, que no pueden recibir quimioterapia intensiva, viven más tiempo cuando reciben el tratamiento de VENCLEXTA más azacitidina que los tratados con azacitidina sola”, explicó Mohamed Zaki, M.D., Ph.D., vicepresidente y director de la división terapéutica de desarrollo oncológico global de AbbVie. “Este estudio les provee también a los médicos más información para el manejo de los pacientes, desde el inicio del tratamiento hasta la evaluación de la respuesta y el manejo posterior a la remisión de la enfermedad”.
Los datos positivos de supervivencia general (OS, por sus siglas en inglés) observados en un análisis interino del estudio VIALE-A condujeron a una presentación temprana que apoyó la aprobación de la FDA en AML. El estudio demostró que los pacientes que recibieron un régimen activo de VENCLEXTA más azacitidina lograron una reducción del riesgo de muerte de un 34% en comparación con azacitadina en combinación con placebo (Cociente de riesgo [Hazard Ratio [HR]=0.66 [95% CI: 0.52-0.85], p<0.001). La mediana de la OS de los pacientes en la rama de VENCLEXTA fue 14.7 meses (95% CI: 11.9, 18.7) versus 9.6 meses en la rama de placebo (95% CI: 7.4, 12.7). Además, los pacientes en la rama de VENCLEXTA más azacitidina lograron una tasa de remisión completa (CR, por sus siglas en inglés) de un 37% (95% CI: 31%, 43%) con una mediana de duración de CR de 18.0 meses (95% CI: 15.3, -) en comparación con los pacientes en la rama de placebo más azacitidina con una tasa de CR de un 18% (95% CI: 12%, 25%) con una mediana de duración de CR de 13.4 meses (95% CI: 8.7, 17.6). El perfil de seguridad observado fue, por lo general, consecuente con el perfil de seguridad conocido de VENCLEXTA en combinación con azacitidina. En pacientes que recibieron VENCLEXTA en combinación con azacitidina, las reacciones adversas (AR, por sus siglas en inglés; =5%) graves más frecuentes al inicio del tratamiento fueron neutropenia febril (30%), neumonía (22%), septicemia (excluida micótica; 19%) y hemorragia (6%)1,6.
Los datos del estudio VIALE-A fueron presentados por primera vez en un extracto de última hora en el 25to Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (European Hematology Association -EHA) de junio 2020 y recientemente publicados en la revista New England Journal of Medicine.
“Por mucho tiempo, las personas con AML han tenido pocas opciones de tratamiento, aparte de la quimioterapia muy intensa. Las nuevas de hoy dan continuidad al progreso de traer más opciones de tratamiento a pacientes con esta enfermedad devastadora”, informó Lee Greenberger, Ph.D., oficial científico principal de la Sociedad de Leucemia y Linfoma (Leukemia & Lymphoma Society). Los datos del estudio VIALE-C fueron presentados tanto en la reunión Anual de 2020 de la Sociedad Norteamericana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology [ASCO]) como en el congreso anual de EHA y previo a esto se publicaron en la revista Blood. 8 La mediana de la OS para VENCLEXTA en combinación con LDAC fue 7.2 meses (95% CI: 5.6, 10.1) y 4.1 meses para LDAC en combinación con placebo (95% CI: 3.1, 8.8). El HR para el criterio de valoración principal de la OS fue 0.75 (95% CI: 0.52-1.07; p=0.114). El estudio no cumplió con el criterio de valoración principal de una mejoría estadísticamente significativa de la OS para pacientes con AML inelegibles para quimioterapia intensiva al momento del análisis planificado. La eficacia estuvo basada en la tasa de CR y la duración de la CR con evidencia para sustentar la tasa de CR + remisión completa con recuperación hematológica parcial (CR+CRh), duración de la CR+CRh y una tasa de conversión de dependencia de transfusiones a independencia de transfusiones. En la rama de VENCLEXTA, las reacciones adversas graves más frecuentes fueron (=10%) neumonía (17%), neutropenia febril (16%) y septicemia (excluida micótica; 12%).
AML es un cáncer sanguíneo agresivo y difícil de tratar con una tasa de supervivencia baja. 2,3 A pesar de los avances recientes en las terapias disponibles, la tasa de supervivencia a cinco años en pacientes diagnosticados con AML sigue siendo aproximadamente un 29%. 10 Por lo regular, AML empeora con rapidez, y debido a la edad o a comorbilidades, no todos los pacientes son elegibles para recibir quimioterapia intensiva. 11
La FDA revisó los datos clínicos mediante el programa piloto de la FDA Revisión de Oncología en Tiempo Real (RTOR, por sus siglas en inglés) y la iniciativa Proyecto Orbis (Project Orbis), lo que condujo a la aprobación en los Estados Unidos en octubre de 2020. El Proyecto Orbis provee un marco para someter y revisar de forma concurrente medicamentos oncológicos entre colaboradores internacionales. La FDA de los Estados Unidos, la Administración Australiana de Bienes Terapéuticos, Swissmedic, Canadá Salud y ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) colaboraron en esta revisión basada en las solicitudes de mercadeo sometidas en sus respectivos países.
VENCLEXTA es desarrollado por AbbVie y Roche. Es comercializado en conjunto por AbbVie y Genentech, miembro del Grupo Roche, en los EE.UU. y por AbbVie fuera de los EE.UU.
Acerca de los estudios clínicos VIALE-A y VIALE-C El estudio de fase 3 VIALE-A (M15-656)1,7 Un total de 431 pacientes fueron aleatorizados en el estudio doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de fase 3, VIALE-A, el cual evaluó la eficacia y la seguridad de VENCLEXTA en combinación con azacitidina (n=286) en pacientes con AML inelegibles para la terapia de inducción estándar versus azacitidina en combinación con placebo (n=145). El criterio de valoración principal fue la OS.
La combinación de VENCLEXTA más azacitidina demostró una mediana de OS de 14.7 meses (95% CI: 11.9, 18.7) versus 9.6 meses (95% CI: 7.4, 12.7) con azacitidina en combinación con placebo. El estudio también alcanzó sus criterios de valoración secundarios, logrando que la rama de la combinación de VENCLEXTA tuviera un resultado de la tasa de CR de un 37% (95% CI: 31, 43) y una tasa de CR+CRh de un 65% (95% CI: 59, 70) en comparación con una tasa de CR de un 18% (95% CI: 12, 25) y una tasa de CR+CRh de un 23% (95% CI: 16, 30) en la rama de placebo. El tiempo medio de primera respuesta de CR o CRh fue 1.0 mes (rango: 0.6 a 14.3 meses) con VENCLEXTA en combinación con azacitidina. La mediana de duración del tratamiento fue 7.6 meses (rango: <0.1 a 30.7 meses) en la rama de VENCLEXTA.
Las reacciones adversas (ARs) más frecuentes (=30% con una diferencia entre las ramas de =5%) en pacientes que recibieron VENCLEXTA en combinación con azacitidina fueron principalmente de naturaleza hematológicas y gastrointestinales y consistieron en náuseas (44%), diarrea (43%), neutropenia febril (42%), dolor musculoesquelético (36%), cansancio (31%) y vómitos (30%). Se informaron reacciones adversas graves en el 83% de los pacientes en la rama de VENCLEXTA, y las reacciones adversas más frecuentes (=5%) fueron neutropenia febril (30%), neumonía (22%), septicemia (excluida micótica; 19%) y hemorragia (6%). El estudio de fase 3 VIALE-C (M16-043)1,9 Un total de 211 pacientes fueron inscritos y tratados en el estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de fase 3, VIALE-C, el cual evaluó la eficacia y la seguridad de VENCLEXTA in combinación con LDAC (n=143) versus placebo con LDAC (n=68). El criterio de valoración principal fue la OS. VENCLEXTA en combinación con LDAC no mejoró significativamente la OS versus placebo en combinación con LDAC. El HR de la OS fue 0.75 (95% CI: 0.52, 1.07); valor p 0.114. La mediana de OS de la rama de VENCLEXTA en combinación con LDAC fue 7.2 meses (95% CI: 5.6, 10.1) y para la rama de PBO+LDAC fue 4.1 meses (95% CI: 3.1, 8.8).
La eficacia estuvo basada en la tasa de CR y la duración de la CR con evidencia que sustentó la tasa de CR+CRh, la duración de CR+CRh y la tasa de conversión de dependencia de transfusiones a independencia de transfusiones. La tasa de CR en la rama de la combinación de VENCLEXTA con LDAC fue un 27% (95% CI: 20%, 35%) con una mediana de duración de CR de 11.1 meses (95% CI: 6.1, -), y la tasa de CR en la rama de placebo fue un 7.4% (95% CI: 2.4%, 16%) con una mediana de duración de CR de 8.3 meses (95% CI: 3.1, - ). La tasa de CR+CRh en la rama de la combinación de VENCLEXTA con LDAC fue un 47% (95% CI: 39%, 55%) y en la rama de placebo fue un 15% (95% CI: 7.3%, 25%) con una mediana de duración de CR+CRh de 11.1 meses con la combinación de con LDAC y 6.2 meses con la combinación de LDAC con placebo. La mediana del tiempo para la primera respuesta de CR o CRh fue 1.0 mes (rango: 0.7 a 5.8 meses) con la combinación de VENCLEXTA con LDAC.
