Investigadores revelan cómo la interacción entre genes mutados, flora intestinal alterada y proteínas específicas intensifica esta enfermedad que afecta a millones de personas en el mundo.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Osaka, en Japón, ha logrado descifrar el complejo mecanismo molecular que agrava esta condición, abriendo nuevas perspectivas para el desarrollo de tratamientos más efectivos y personalizados.
El estudio, publicado en la revista Science Immunology, demuestra por primera vez cómo la combinación de tres factores específicos—mutaciones en el gen OTUD3, alteraciones en la flora intestinal y la activación de la proteína STING—trabajan en conjunto para intensificar los síntomas de la colitis ulcerosa.
La colitis ulcerosa es una enfermedad que se caracteriza por atacar el intestino grueso, provocando una cascada de síntomas debilitantes que incluyen dolor abdominal severo, cólicos, evacuaciones intestinales frecuentes y diarrea con sangre.
. Lo más frustrante para los pacientes es su naturaleza impredecible: aunque pueden experimentar períodos de relativa tranquilidad, la enfermedad reaparece súbitamente, desencadenando nuevos ciclos de dolor, diarrea y pérdida de peso.
Hasta ahora, la medicina no ha logrado encontrar una cura definitiva para esta condición, y los tratamientos disponibles se limitan principalmente a controlar los síntomas y reducir la inflamación.
Los científicos han sabido durante años que la flora intestinal desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la colitis ulcerosa. En personas sanas, esta flora contiene una amplia variedad de microbios beneficiosos que no solo facilitan la digestión, sino que también aportan múltiples beneficios a todo el organismo.
Sin embargo, en pacientes con colitis ulcerosa, este delicado equilibrio se rompe. Su flora intestinal presenta un estado conocido como disbiosis, caracterizado por una reducción significativa de microbios beneficiosos y un aumento proporcional de microorganismos dañinos.
El equipo multiinstitucional dirigido por la Universidad de Osaka reveló que la disbiosis no actúa sola, sino que requiere la presencia de mutaciones específicas en el gen OTUD3 para desencadenar los síntomas más severos de la colitis ulcerosa.
Estas mutaciones, conocidas técnicamente como variantes de un solo nucleótido (SNP), ya habían sido identificadas previamente como factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, pero su mecanismo de acción permanecía oculto.
La clave del descubrimiento residió en una serie de experimentos innovadores que involucraron el trasplante de flora intestinal entre diferentes grupos de ratones de laboratorio.
"Trasplantamos la flora intestinal de individuos sanos y de pacientes con colitis ulcerosa a ratones con OTUD3 mutante y a ratones con OTUD3 normal", explica Bo Li, autor principal del estudio.
Los resultados fueron reveladores: únicamente los ratones que combinaban ambos factores—la mutación del gen OTUD3 y la flora intestinal de pacientes con colitis ulcerosa—desarrollaron síntomas de la enfermedad. Esto demostró de manera contundente que ninguno de los dos factores por sí solo es suficiente para desencadenar la patología.
El tercer elemento del rompecabezas resultó ser la proteína STING, que actúa como un puente molecular entre las mutaciones genéticas y la flora intestinal alterada.
Los investigadores descubrieron que cuando el gen OTUD3 está mutado, los microbios de la flora intestinal desequilibrada logran activar la señalización de STING, desencadenando una respuesta inflamatoria descontrolada en el colon.
"Descubrimos que la disbiosis en personas con colitis ulcerosa provoca la activación de la señalización STING, lo que provoca inflamación en el colon", detalla Li.
Para confirmar esta teoría, el equipo realizó un experimento adicional: trasplantaron la flora intestinal de pacientes con colitis ulcerosa a ratones mutantes OTUD3 que carecían del gen STING. El resultado fue sorprendente: estos ratones no desarrollaron síntomas de la enfermedad.
