El estudio reveló un tipo celular clave asociado a la cicatrización pulmonar, común también en enfermedades como fibrosis pulmonar, EPOC y daño post-COVID, lo que permitió crear un atlas celular comparativo entre estas condiciones.
Durante años, el rechazo crónico ha sido el mayor obstáculo para el éxito a largo plazo de los trasplantes de pulmón. A pesar de los notables avances en técnicas quirúrgicas y medicamentos inmunosupresores, más del 50% de los pacientes enfrentan complicaciones graves dentro de los primeros cinco años posteriores al procedimiento.
La medicina había reconocido este problema, pero desconocía sus causas, hasta ahora, pues una investigación de Northwestern Medicine en Estados Unidos acaba de revelar el mecanismo interno que conduce al fracaso de estos trasplantes.
El estudio, publicado en la revista JCI Insight, descubre que el daño pulmonar progresivo y el rechazo del órgano están impulsados por la aparición de células anormales y, lo que es más revelador, por las complejas "conversaciones" que estas establecen entre sí.
Los científicos realizaron un análisis de aproximadamente 1,6 millones de células individuales. Lograron distinguir con precisión las células estructurales procedentes del pulmón del donante de las células del sistema inmunitario pertenecientes al receptor.
Lo que observaron fue una interacción patológica: ambos grupos de células se comunican de manera perjudicial, creando un ciclo de inflamación y daño tisular que perpetúa la disfunción del órgano. El doctor Ankit Bharat, autor principal del estudio y director del Instituto Torácico Canning de Northwestern Medicine, lo describe como un avance fundamental.
"El rechazo crónico de trasplantes de pulmón ha sido una 'caja negra'. Sabíamos que ocurría, pero desconocíamos exactamente por qué. Nuestro estudio proporciona la primera hoja de ruta celular y molecular completa de la enfermedad", reflexiona Bharat.
Este mapa es crucial porque la disfunción crónica del aloinjerto pulmonar no es solo común, sino la principal causa de mortalidad después del primer año del trasplante, para la cual no existen tratamientos eficaces una vez que se establece.
De hecho, uno de los descubrimientos más significativos fue la identificación de un tipo de célula particular, definida por la expresión de los genes KRT17 y KRT5, que parece actuar como un motor central de la cicatrización pulmonar.
Esta célula no solo es clave en el rechazo del trasplante, sino también en otras afecciones como la fibrosis pulmonar idiopática, la EPOC y el daño pulmonar post-COVID-19.
Al integrar y comparar datos de múltiples enfermedades que causan cicatrización pulmonar, los investigadores crearon el primer atlas de referencia que destaca tanto las características moleculares compartidas como las únicas de cada condición.
"Al comparar el rechazo crónico con otras enfermedades pulmonares cicatriciales, identificamos características comunes y únicas", explica el doctor Bharat. "Esto significa que los tratamientos desarrollados para una afección podrían ayudar a otras. Los beneficios se extienden mucho más allá de los pacientes trasplantados".
El estudio sacó a la luz poblaciones celulares específicas que contribuyen al problema. Entre ellas, destacan los linfocitos T "agotados", células defensivas que permanecen en un estado de activación crónica pero ineficaz, y los macrófagos "superactivados", que en lugar de promover la reparación normal, impulsan una inflamación dañina y la formación de tejido cicatricial.
Quizás lo más prometedor desde el punto de vista clínico fue la identificación de vías de señalización molecular específicas, como las involucradas en los factores PDGF, GDF15 y TWEAK, que actúan como interruptores maestros en el proceso de cicatrización. Identificar estas dianas moleculares abre la puerta al desarrollo de fármacos dirigidos.
De hecho, la investigación sugiere una aplicación terapéutica casi inmediata: la posible "reutilización" de medicamentos ya existentes. Fármacos como el nintedanib y la pirfenidona, actualmente aprobados para tratar otras formas de fibrosis pulmonar, podrían probarse ahora para combatir el rechazo crónico en trasplantes.
"Los hallazgos tienen un potencial de traducción inmediato", afirma el doctor Bharat. "Ya estamos explorando estrategias terapéuticas basadas en estos descubrimientos".
