Se descubrió que el receptor Tipo Toll 7 (TLR7) debido a la mutación en un paciente pediátrico con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) que era particularmente grave.
Científicos confirmaron que un receptor que era factor de sospecha en relación con lupus, es en realidad un importante impulsor de la enfermedad autoinmune en al menos un subconjunto de pacientes, según un estudio publicado recientemente en Nature.
"A veces es valioso encontrar estos casos muy graves en los que hay una mutación que tiene un fuerte efecto, porque si entendemos cómo funcionan esas mutaciones, las lecciones que aprendemos generalmente nos pueden informar sobre los mecanismos de la enfermedad", explicó la Dra. Carola G. Vinuesa , autora principal y PhD, del Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia en Canberra, y el Instituto Francis Crick en Londres, Inglaterra.
La mutación que encontraron estaba en el gen TLR7 que codifica la proteína TLR7. TLR7 es un receptor utilizado por las células inmunitarias para identificar el ARN viral para que puedan combatir las infecciones virales, incluida la COVID-19.
“Es bastante difícil encontrar una mutación que por sí sola pueda causar toda la enfermedad”, agregó Vinuesa, pero lo que revela sobre cómo se desarrolla la enfermedad puede conducir a terapias dirigidas más efectivas que los inmunosupresores que se usan con mayor frecuencia para tratar el lupus actualmente.
Pero si el propio material genético del cuerpo se une a TLR7 en individuos susceptibles, puede conducir a una sobreproducción de interferones tipo 1, que son citocinas que desencadenan o exacerban las reacciones inmunitarias que provocan los síntomas del lupus.
El gen TLR7 se encuentra en el cromosoma X, lo que puede explicar la mayor susceptibilidad de los hombres a la COVID-19 y la mayor incidencia de lupus en las mujeres, que tienen dos cromosomas X en lugar del que tienen los hombres, dijo Vinuesa.
Investigaciones anteriores habían demostrado una asociación entre TLR7 y el lupus, pero este nuevo estudio es el primero en proporcionar una prueba definitiva de que una mutación de TLR7 por sí sola puede causar directamente el lupus humano.
Tras descubrir la variante en el paciente, el equipo de Vinuesa utilizó CRISPR para editar el genoma de un modelo de ratón e introducir la misma mutación que tenía el paciente.
“Y desarrollaron una enfermedad en toda regla, solo con esta sustitución de un solo par de bases: una letra en los 3 mil millones de letras del genoma”, dijo Vinuesa. “Nos dice que estos receptores no solo están ahí para reconocer el ARN viral, sino que, en algunas circunstancias, podrían ser activados por nuestros propios ácidos nucleicos”.
¿Un camino entre muchos?
El hallazgo no significa que todos los pacientes con lupus tengan esta mutación, que sigue siendo rara, pero sugiere que la hiperactividad en este receptor ya informada en muchos pacientes con lupus puede estar causalmente relacionada con la enfermedad, dijo Vinuesa.
La Dra. Noa Schwartz, MD, profesora asistente de medicina en el Colegio de Medicina Albert Einstein, en la ciudad de Nueva York, y directora del Instituto Montefiore-Einstein para el Cuidado y la Investigación del Lupus, dijo a Medscape Noticias Médicas que se piensa que el lupus es un síndrome, una colección de enfermedades diferentes, pero similares que no necesariamente tienen una sola causa.
Pero encontrar una sola mutación genética que podría conducir potencialmente al lupus es una pieza importante del rompecabezas, dijo Schwartz, que no participó en el estudio.
Con base en investigaciones anteriores en modelos de ratones, "hemos planteado la hipótesis de que TLR7 también es relevante en los humanos, pero este es el último clavo en el ataúd", dijo.
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