Los BTKis, la nueva promesa médica para encarar la esclerosis múltiple

Estudio clínico-radiológico y seguridad de este inhibidor de la BTK, mostraron eficiencia y son esperanza en el manejo de la enfermedad.

Alexander Triana Yanquén

    Los BTKis, la nueva promesa médica para encarar la esclerosis múltiple

    Fue expuesto hace unos días un estudio sobre el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), en donde destacan los inhibidores de la enzima tirosina quinasa de Burton (BTK) o BTKi, los cuales se alzaron como la nueva estrategia para abordar la esclerosis múltiple (EM). 

    Esta se basa en una nueva clase de fármacos con un mecanismo de acción muy diferente de los tratamientos que se disponen en la actualidad ya que actúan de una forma dual sobre el sistema inmunológico. Y es que por una parte modulan la actividad y maduración de los linfocitos B y por otra, interfieren con la activación de los macrófagos y microglía.

    José Meca-Lallana, neurólogo y responsable del CSUR de esclerosis múltiple y de la unidad de neuroinmunología clínica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, brindó una entrevista para, para dar a conocer de cerca la importancia de esta novedosa diana terapéutica que da esperanza a los pacientes de EM en la mejoría de su calidad de vida y pronóstico de la enfermedad.

    El neurólogo explica que en la actualidad se considera que el principal mecanismo patogénico de progresión de la discapacidad en esta patología es la inflamación crónica compartimentalizada en el interior del SNC.

    Linfocitos B  y microglía determinantes en la inflamación crónica

    En este escenario señala que hay dos actores principales en esta inflamación crónica: por una parte, los linfocitos B residentes proliferan en forma de folículos linfoides ectópicos a nivel de meninges y de corteza cerebral, produciendo desmielinización cortical y atrofia de la sustancia gris; por otra parte, la microglía está implicada en la formación de lesiones crónicas activas de crecimiento lento (denominadas en inglés "smouldering lesions") que se relacionan con la progresión, principalmente las que en su periferia están compuestas por macrófagos cargados de hierro.

    "Los BTKi podrían actuar sobre estos dos mecanismos patogénicos de progresión"

    José Meca-Lallana, responsable del CSUR de esclerosis múltiple y de la unidad de neuroinmunología clínica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia.

    Smouldering MS

    José Meca se detiene en el concepto de smouldering MS, que hace referencia a que la enfermedad, dejada a su libre evolución, conlleva una progresión de la discapacidad lenta, inexorable y casi imperceptible desde el primer momento, aunque actualmente no podamos identificarla en fases precoces.

    Y es que se considera que en muchos casos la progresión de la discapacidad y los mecanismos patogénicos subyacentes están presentes desde el inicio de la enfermedad. "Aunque en la actualidad no seamos capaces de detectarlos, son los responsables de que después de diez o quince años de evolución de esclerosis múltiple la discapacidad progrese", apunta el especialista.

    Además, indica que estos fenómenos de progresión se ven agravados, entre otros, por el envejecimiento, las infecciones, las comorbilidades y la exposición a tóxicos como el tabaco.

    Progresión de la discapacidad

    Pero... ¿Por qué sigue existiendo progresión de la discapacidad o empeoramiento en los pacientes con esclerosis múltiple a pesar de los tratamientos actuales?

    Meca pone de manifiesto que la progresión de la discapacidad puede ser secundaria a la inflamación aguda, que se manifiesta clínicamente en forma de brotes; o presentarse de forma independiente de los brotes, lo que se denomina PIRA (del inglés, "progession independent of relapse activity"). Con todo, destaca que actualmente se disponen de tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) con mucha efectividad sobre la inflamación aguda, capaces de reducir los brotes en más del 80 por ciento y por tanto con mucha influencia sobre la progresión de la discapacidad secundaria a éstos.

    "Los resultados de las investigaciones preliminares parecen indicar que los nuevos BTKi podrían tener un mayor efecto sobre PIRA que los TME actuales", matiza Meca.

    BTKis

    Dentro del grupo de los BTKis, Tolebrutinib y Evobrutinib atravesarían la barrera hematoencefálica, según los datos publicados. Y es que existen diferencias entre los BTKis en cuanto al tipo de inhibición que producen sobre la tirosina-kinasa (reversible/irreversible, covalente/no covalente) y respecto a si son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica o no.

    "Es posible que estas características diferenciadoras puedan influir en el perfil de eficacia, seguridad, conveniencia o monitorización y, por tanto, según las particularidades clínico-radiológicos y factores pronósticos de cada paciente sea necesario personalizar cada tratamiento", señala el neurólogo.

    En sintonía con estas ideas, el responsable del CSUR de esclerosis múltiple y de la unidad de neuroinmunología clínica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, remarca que se desconoce la trascendencia que puede tener sobre los mecanismos patogénicos de la enfermedad que se atraviese la barrera hematoencefálica pero "a priori resulta muy interesante y prometedor que un fármaco lo haga y pueda actuar ´in situ´ en el SNC, que es el lugar donde se asientan las lesiones de esclerosis múltiple y los mecanismos inmunopatogénicos de mayor transcendencia".

    En el caso concreto de Tolebrutinib, ha demostrado atravesar la barrera hematoencefálica en concentración bioactiva para que tenga un efecto desde dentro del sistema nervioso central además del periférico.

    En este sentido, Meca destaca su extenso desarrollo clínico, y que se está estudiando tanto en formas recurrentes como en formas progresivas de la enfermedad.

    En la última reunión ECTRIMS se comunicaron nuevos datos sobre la extensión del estudio fase 2 acerca de la eficacia clínico-radiológica y seguridad de este inhibidor de la BTK, tanto en el global de la población analizada como en los pacientes con peor pronóstico, con resultados realmente notables. Asimismo, se mostraron resultados sobre seguridad cuando hay que interrumpir el tratamiento por cualquier motivo y sobre la utilidad de dispositivos electrónicos para detectar precozmente la progresión de discapacidad.

    "Los resultados preliminares de Tolebrutinib en el extenso desarrollo clínico permiten ser optimista sobre su efecto sobre la progresión de la discapacidad", puntualiza Meca.

    El futuro

    Vislumbrando el futuro de la EM con este tipo de inhibidores, el neurólogo apunta que es complicado realizar una predicción ya que todavía "faltan muchos datos por analizar para generar una evidencia científica suficientemente sólida".

    Sin embargo, se espera que las expectativas generadas sobre su eficacia en reducción del riesgo de progresión de la discapacidad se confirmen en los estudios fase 3. Así, ha concluido que la aparición de fármacos en esclerosis múltiple con nuevos mecanismos de acción generará conocimiento sobre la enfermedad, no solo en lo referente su tratamiento, también permitirá avanzar en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos, inmunológicos y de neurodegeneración y abrir futuras vías de investigación.

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