Las personas con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) viven con episodios frecuentes y dolorosos de dolor abdominal, diarrea y, en casos graves, hemorragia rectal.
Las personas con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) viven con episodios frecuentes y dolorosos de dolor abdominal, diarrea y, en casos graves, hemorragia rectal. Los tratamientos estándar están dirigidos a suprimir directamente la inflamación, pero muchos pacientes encuentran poco alivio con este enfoque.
Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, en Estados Unidos, han encontrado un compuesto que puede tratar la EII sin dirigirse directamente a la inflamación. El compuesto frena la actividad de un gen vinculado a la coagulación sanguínea. Descubrieron que el gen se activó en sitios de inflamación intestinal y daño, y el bloqueo de su actividad reduce los síntomas de la EII en ratones.
En particular, el gen es especialmente activo en personas con enfermedades graves y en aquellas que no responden a medicamentos biológicos potentes conocidos como bloqueadores del TNF que se recetan para tratar la EII grave. Los hallazgos, publicados este miércoles en Science Translational Medicine, pueden ser un camino hacia nuevas opciones terapéuticas para las personas cuya EII no se puede controlar eficazmente con los tratamientos actuales.
El compuesto frena la actividad de un gen vinculado a la coagulación sanguínea
«Hay mucho interés en los nuevos enfoques terapéuticos para la EII porque la inhibición de las moléculas inflamatorias no funciona para todos los pacientes», explica el autor principal, Thaddeus S. Stappenbeck, profesor de Laboratorio y Medicina Genómica.
«Encontramos un objetivo único que no es una molécula inflamatoria, y, aun así, el bloqueo reduce la inflamación y los signos de la enfermedad, al menos en ratones. Si investigaciones adicionales confirman nuestros hallazgos, creemos que este objetivo podría ser útil para un mayor número de pacientes», añade.
Más de 1 millón de personas en Estados Unidos tienen EII, que incluyela enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Ambas afecciones están marcadas por una inflamación fuera de control, pero en diferentes partes del tracto gastrointestinal. Por lo general, se tratan primero con medicamentos antiinflamatorios generales, como los corticosteroides.
En los casos más graves, a las personas se les administran supresores inmunitarios más potentes, como los inhibidores del TNF, que neutralizan una importante proteína inmunitaria. Los inhibidores de TNF se venden con nombres de marcas como 'Humira' y 'Remicade'. Los inmunosupresores pueden ser muy efectivos, pero tienen efectos secundarios como mayor riesgo de infección y cáncer.
Aunque los investigadores han dedicado innumerables horas en encontrar medicamentos para amortiguar los sistemas inmunes ingobernables de los pacientes con EII, existen otras fuentes no exploradas para terapias contra la enfermedad, como el comportamiento de las células epiteliales que recubren el intestino.
Stappenbeck y el primer autor Gerard Kaiko, exinvestigador postdoctoral en el laboratorio de Stappenbeck y que ahora se encuentra en la Universidad de Newcastle en Australia, se dieron cuenta de que los aspectos pasados por alto de la EII podrían ser una fuente rica de nuevos objetivos farmacológicos.
El hallazgo encaja con la observación de larga duración de que las personas con EII son dos o tres veces más propensas que la población general a desarrollar problemas con coágulos sanguíneos, con un riesgo especialmente alto durante un brote
Para encontrar genes que desempeñan un papel en la EII a través de vías no inflamatorias, Kaiko, Stappenbeck y sus colegas analizaron 1.800 biopsias intestinales de 14 conjuntos de datos de EII independientes y disponibles al público. Las biopsias procedían de diferentes estudios, comparando a las personas con EII con personas sanas; muestras tomadas de partes inflamadas y no afectadas del intestino; o personas con casos leves, moderados y graves de EII.
Este análisis reveló que un grupo de genes relacionados con la coagulación de la sangre están activados en la EII. El hallazgo encaja con la observación de larga duración de que las personas con EII son dos o tres veces más propensas que la población general a desarrollar problemas con coágulos sanguíneos, con un riesgo especialmente alto durante un brote.
Con la ayuda de la coautora Jacqueline Perrigoue y sus colegas de Janssen Research & Development, los investigadores redujeron la lista de genes a unos pocos que desempeñaron un papel en las células inflamatorias y epiteliales. Destacó uno en particular: un gen llamado SERPINE-1. Este gen y su proteína correspondiente se encontraron en niveles altos en partes inflamadas del intestino en pacientes con EII. Ambos también están involucrados en un paso temprano en el proceso de coagulación sanguínea, pero no se habían vinculado previamente a la inflamación.
Para verificar el papel del gen y su proteína en la inflamación intestinal, los científicos dieron a los ratones una sustancia química que causa una inflamación intestinal similar a la EII o una sustancia química inofensiva para comparación. Los roedores que recibieron el químico dañino perdieron peso, sus intestinos tenían signos de lesión con muchas células y proteínas inflamatorias, y el gen SERPINE-1 se expresó seis veces más que en los ratones que recibieron el químico inofensivo.
Cuando se trató a los roedores con síntomas similares a la EII con un compuesto llamado MDI-2268 que bloqueaba la actividad de la proteína, les fue mucho mejor
Cuando se trató a los roedores con síntomas similares a la EII con un compuesto llamado MDI-2268 que bloqueaba la actividad de la proteína, les fue mucho mejor. Perdieron menos peso y sus intestinos mostraron menos destrucción e inflamación que en los ratones tratados con un placebo. El compuesto fue desarrollado por Daniel A. Lawrence, de la Universidad de Michigan, en Estados Unidos.
«Lo que es más emocionante aquí es que SERPINE-1 y su proteína parecen estar más expresadas en las personas con la enfermedad más grave y en aquellas que no responden a los productos biológicos inmunosupresores», dice Stappenbeck. «Nadie ha pensado en atacar algo como esto. Pero aquí hemos encontrado algo que podría ayudar a muchas personas con EII, especialmente a las que no se benefician mucho con las terapias actuales», concluye.
