El mismo estudio ha demostrado que la alteración en la localización subcelular de HMGA1 sirve para predecir la incidencia de metástasis en este tipo de cáncer.
La relación entre la metástasis e invasión tumoral en pacientes con cáncer y la proteína HMGA1 era de sobra conocida desde hace mucho tiempo. Sin embargo, dicha proteína no podía ser utilizada como diana terapéutica en una enfermedad que carece hasta la fecha de tratamientos específicos. El motivo es que se creía que HMGA1 se encontraba solo en el núcleo de la célula, lo que la convertía en inalcanzable. Hasta ahora, en que un trabajo liderado por el Dr. Josep Villanueva, investigador principal del Grupo de Biomarcadores Tumorales del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), y cuya primera autora es la Dra. Olga Méndez, ha descubierto una función alternativa extracelular de esta proteína relacionada con la invasión tumoral. La investigación se ha publicado en la revista Clinical Cancer Research y ha sido posible gracias a la Fundación Susan G. Komen.
El trabajo es fruto además de un esfuerzo colaborativo de investigadores del Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, ya que en él, además de investigadores del propio VHIO, también han participado investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y del departamento de oncología y de patología del Hospital Universitario Vall d’Hebron, como ejemplo de las sinergias derivadas de la investigación en un campus de excelencia. Algunos investigadores además pertenecen a la red CIBERONC. Esta nueva función de HMGA1 permite ahora que se abra la puerta al desarrollo de nuevos fármacos que la empleen como diana terapéutica, y también se ha demostrado que puede emplearse como un factor predictivo para saber la incidencia de posibles metástasis en estas pacientes.
Estudio del secretoma
El descubrimiento llegó al analizar el secretoma de las células cancerígenas, y así vieron que HMGA1 se encontraba en un lugar diferente al que hasta entonces se conocía. El secretoma está compuesto por el conjunto de proteínas secretadas por las células. Estas proteínas se utilizan para mandar mensajes entre células, y realizan multitud de funciones. Sin embargo, en el laboratorio del Grupo de Biomarcadores Tumorales del VHIO han descubierto recientemente que hay un grupo de proteínas teóricamente intracelulares que también se secretan en células tumorales. Sus estudios sugieren que una fracción del proteoma intracelular podría desempeñar papeles imprevistos en el espacio extracelular durante la tumorogénesis.
Uno de los objetivos de nuestro trabajo era buscar nuevas dianas terapéuticas para el cáncer de mama triple negativo que estuvieran relacionadas con la invasión tumoral. Para hacerlo, comparamos el secretoma de líneas invasivas y no invasivas y vimos que había un grupo de proteínas que no deberían estar ahí, ya que no estaban consideradas como una secreción clásica”, explica el Dr. Josep Villanueva.
Entre estas proteínas se encontraba HMGA1, que desde hace años se sabía que estaba relacionada con los procesos de metástasis e invasión del cáncer, pero que al encontrarse en el núcleo celular no era viable como objetivo para el desarrollo de fármacos específicos dirigidos contra ella.
Esta proteína tiene una hermana, que es HMGB1, y es un marcador de necrosis que se encuentra en la sangre. Es posible que toda la familia HMG tenga predisposición a estar en varios lugares, y es otra de las vías de investigación que se abren a raíz de este trabajo”, continua el Dr. Villanueva. “Ahora la secreción de proteínas teóricamente intracelulares puede abrir nuevas vías para buscar fármacos antitumorales”.
El trabajo liderado por los investigadores del VHIO no solo permite que se empiecen a investigar nuevos fármacos que empleen a HMGA1 como diana, también ha servido para demostrar que puede ser utilizado como un biomarcador que prediga el inicio de la metástasis antes de que esta se inicie.
Hemos demostrado una correlación entre la secreción de HMGA1 y su cambio en la localización subcelular (de nuclear a citoplásmico). Utilizando esta correlación hemos mostrado que la localización subcelular de HMGA1 en muestras clínicas predice la incidencia de metástasis en el cáncer de mama triple negativo”, añade el Dr. Josep Villanueva.
HMGA1 había sido descrita hasta ahora como una proteína nuclear que actuaba como un cofactor de transcripción. Ahora, gracias a esta investigación, se sabe que también se secreta de manera específica. Para el Dr. Villanueva, esta nueva función resulta un hallazgo de gran trascendencia. “Una vez en el espacio extracelular, se convierte en un ligando para un receptor de la membrana plasmática. Esto provoca una vía de señalización específica que conduce a un aumento de la invasión y de la metástasis. Es importante que, por primera vez, además de su conocida función nuclear, se haya mostrado como HMGA1 se secreta también en células tumorales invasivas”.
Cáncer muy agresivo
El cáncer de mama triple negativo, que representa aproximadamente el 15% de los casos de cáncer de mama, tiende a ser muy agresivo, presentando una mayor incidencia de metástasis que otros subtipos de cáncer de mama. El tratamiento terapéutico para estas pacientes se limita a una quimioterapia adyuvante genérica y a la radioterapia. Hasta ahora los enfoques científicos seguidos para buscar marcadores tumorales y dianas de fármaco en el cáncer de mama triple negativo han tenido poco éxito. Por lo tanto, nuevos enfoques metodológicos podrían ser necesarios para combatir este subtipo de cáncer de mama, y aquí es donde se enmarcan las investigaciones sobre el secretoma llevadas a cabo en el VHIO.
