Este sorprendente descubrimiento contradice estudios previos de otras enfermedades oculares que sugieren que el sistema del complemento empeora la degeneración retiniana
Un nuevo estudio muestra que el sistema del complemento, parte del sistema inmunitario innato, desempeña un papel protector para retardar la degeneración retiniana en un modelo de ratón de retinitis pigmentosa, una enfermedad ocular hereditaria. Este sorprendente descubrimiento contradice estudios previos de otras enfermedades oculares que sugieren que el sistema del complemento empeora la degeneración retiniana. La investigación fue realizada por científicos del Instituto Nacional del Ojo (NEI), parte de los Institutos Nacionales de Salud, y aparece en el Journal of Experimental Medicine.
La retinitis pigmentaria es una enfermedad ocular cegadora incurable e inevitable que afecta a 1 de cada 4.000 personas.
"Mucha investigación se dedica al estudio de terapias que intentan alterar el papel del sistema inmunológico en enfermedades hereditarias como la retinitis pigmentaria, porque tales tratamientos tendrían una amplia aplicabilidad, independientemente de la mutación causal del paciente", dijo el investigador principal del estudio, Wai T Wong, M.D., Ph.D., jefe de la Sección de Interacciones Neuron-Glia en la Enfermedad Retinal del NEI.
En estudios anteriores, la activación del sistema del complemento, que media algunos aspectos de la inflamación, empeora el daño en la degeneración macular senil (DMAE), una de las principales causas de ceguera en personas de 65 años o más.
"El estudio actual sobre la retinitis pigmentaria subraya la noción de que el sistema del complemento puede, de hecho, exacerbar o frenar la degeneración retiniana dependiendo del contexto. Apreciar esta complejidad es importante para guiar el desarrollo de terapias que apuntan al sistema inmunológico del complemento para tratar enfermedades degenerativas de la retina", dijo el Dr. Wong.
El Dr. Sean Silverman, investigador postdoctoral del NEI en el laboratorio del Dr. Wong y autor principal del estudio, y sus colegas monitorizaron la expresión genética del sistema del complemento en un modelo de ratón transgénico de retinitis pigmentosa. Encontraron que el aumento de la expresión y activación del complemento coincidió con el inicio de la degeneración del fotorreceptor. Además, este aumento se produce en el lugar exacto de la degeneración.
"Habiendo encontrado un complemento en la escena del crimen, queríamos saber si estaba ayudando o perjudicando el proceso degenerativo", dijo el Dr. Wong.
Usando el modelo de ratón para la retinitis pigmentaria, los investigadores examinaron el papel de C3 y CR3, el componente central del complemento y su receptor, al comparar ratones con C3 o CR3 extirpados genéticamente con ratones de expresión normal. Encontraron que la ausencia de C3 o CR3 empeoraba la degeneración. Los fotorreceptores de varilla, las células sensibles a la luz que mueren primero en la retinitis pigmentosa, se perdieron precipitadamente junto con un aumento en la expresión de citoquinas inflamatorias neurotóxicas.
Ellos unieron que el C3 es secretado por microglia, células recolectoras de basura que en una retina sana eliminan las células muertas por fagocitosis para mantener el tejido funcionando apropiadamente. Una vez secretado, el C3 aterriza en los fotorreceptores muertos etiquetándolos para su destrucción y remoción. El receptor, CR3, reconoce los marcadores C3 y transmite la información a la microglia. "La ruptura de esta interacción C3-CR3 resulta en una disminución de la capacidad de la microglia para fagocitar los fotorreceptores muertos, que luego se acumulan en la retina, estimulando una mayor inflamación y degeneración", dijo el Dr. Wong. "La degeneración se acelera bastante rápido."
Cuando se colocan una al lado de la otra en un plato, las microglia de las retinas infladas con C3 o CR3 resultaron ser tóxicas para los fotorreceptores.
En conjunto, los resultados muestran que en el contexto de la retinitis pigmentaria, la activación del complemento es realmente útil para eliminar las células muertas y mantener un estado de homeostasis, un equilibrio fisiológico, en la retina.
Sin embargo, en el contexto de la DMAE, los efectos nocivos observados de la activación del complemento han estimulado los ensayos clínicos que prueban los inhibidores del complemento. "Nuestros hallazgos sugieren que este enfoque podría ser apropiado para algunos escenarios de enfermedad, pero podría inducir respuestas complejas en otros escenarios de enfermedad al inhibir las funciones útiles y homeostáticas de la inflamación", dijo el Dr. Wong.
Se necesita investigación adicional para completar el cuadro de cómo, y bajo qué circunstancias, la activación del complemento tiene efectos beneficiosos o perjudiciales sobre los fotorreceptores y la progresión de la enfermedad.
Este comunicado de prensa describe un hallazgo de investigación básica. La investigación básica aumenta nuestra comprensión del comportamiento humano y de la biología, lo cual es fundamental para promover nuevas y mejores maneras de prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades. La ciencia es un proceso impredecible e incremental - cada avance de la investigación se basa en descubrimientos pasados, a menudo de manera inesperada. La mayoría de los avances clínicos no serían posibles sin el conocimiento de la investigación básica fundamental.
El NEI dirige la investigación del gobierno federal sobre el sistema visual y las enfermedades oculares. El NEI apoya programas de ciencias básicas y clínicas para desarrollar tratamientos para salvar la vista y atender las necesidades especiales de las personas con pérdida de la visión.
