Los investigadores encontraron que en algunos casos de infección, se libera una molécula inmune llamada IL-17a que suprime una pequeña región de la corteza cerebral que ha sido previamente relacionada con los déficits de comportamiento social en los ratones.
Agencia Latina de Noticias Medicina y Salud Pública
Durante muchos años, algunos padres han notado que los síntomas conductuales de sus hijos autistas disminuían cuando tenían fiebre. Este fenómeno ha sido documentado en al menos dos estudios a gran escala durante los últimos 15 años, pero no estaba claro por qué la fiebre tendría tal efecto.
Un nuevo estudio del Massachusetts Institute of Technology (MIT) y de la Facultad de Medicina de Harvard arroja luz sobre los mecanismos celulares que pueden subyacer a este fenómeno. En un estudio con ratones, los investigadores encontraron que en algunos casos de infección, se libera una molécula inmune llamada IL-17a que suprime una pequeña región de la corteza cerebral que ha sido previamente relacionada con los déficits de comportamiento social en los ratones.
"La gente ha visto este fenómeno antes [en personas con autismo], pero es el tipo de historia que es difícil de creer, lo cual creo que se deriva del hecho de que no conocíamos el mecanismo",
dice Gloria Choi, la Profesora Asistente de Desarrollo Profesional Samuel A. Goldblith de Biología Aplicada y profesora asistente de ciencias cerebrales y cognitivas en el MIT.
"Ahora el campo, incluyendo mi laboratorio, se esfuerza por mostrar cómo funciona esto, desde las células y moléculas inmunes hasta los receptores en el cerebro, y cómo esas interacciones conducen a cambios de comportamiento".
Aunque los hallazgos en ratones no siempre se traducen en tratamientos humanos, el estudio podría ayudar a guiar el desarrollo de estrategias que podrían ayudar a reducir algunos síntomas conductuales del autismo u otros trastornos neurológicos, dice Choi, quien también es miembro del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT.
Choi y Jun Huh, un profesor asistente de inmunología en la Harvard Medical School, son los autores principales del estudio, que aparece en Nature hoy en día. Los autores principales del trabajo son el estudiante graduado del MIT Michael Douglas Reed y el postdoctor del MIT Yeong Shin Yim.
Choi y Huh han explorado previamente otros vínculos entre la inflamación y el autismo. En 2016, mostraron que los ratones nacidos de madres que experimentan una infección severa durante el embarazo son mucho más propensos a mostrar síntomas de comportamiento como deficiencias en la sociabilidad, comportamientos repetitivos y comunicación anormal.
Encontraron que esto es causado por la exposición a la IL-17a materna, la cual produce defectos en una región específica del cerebro de los embriones en desarrollo. Esta región del cerebro, S1DZ, es parte de la corteza somatosensorial y se cree que es responsable de sentir dónde está el cuerpo en el espacio.
"La activación inmunológica en la madre conduce a defectos corticales muy particulares, y esos defectos son responsables de inducir comportamientos anormales en la descendencia",
dice Choi.
También se ha observado en los humanos un vínculo entre la infección durante el embarazo y el autismo en los niños. Un estudio de 2010 que incluyó a todos los niños nacidos en Dinamarca entre 1980 y 2005 encontró que las infecciones virales graves durante el primer trimestre de embarazo se tradujeron en un aumento triple en el riesgo de autismo, y las infecciones bacterianas graves durante el segundo trimestre se relacionaron con un aumento de 1,42 veces en el riesgo. Estas infecciones incluían la influenza, la gastroenteritis viral y las infecciones graves del tracto urinario.
En el nuevo estudio, Choi y Huh dirigieron su atención a la relación frecuentemente reportada entre la fiebre y la reducción de los síntomas del autismo.
"Queríamos preguntar si podíamos usar modelos de ratón de los trastornos del desarrollo neurológico para recapitular este fenómeno", dice Choi. "Una vez que veas el fenómeno en los animales, puedes probar el mecanismo".
Los investigadores comenzaron estudiando ratones que exhibieron síntomas de comportamiento debido a la exposición a la inflamación durante la gestación. Inyectaron a estos ratones con un componente bacteriano llamado LPS, que induce una respuesta de fiebre, y encontraron que las interacciones sociales de los animales fueron temporalmente restauradas a la normalidad.
Experimentos posteriores revelaron que durante la inflamación, estos ratones producen IL-17a, que se une a los receptores en la S1DZ - la misma región del cerebro originalmente afectada por la inflamación materna. La IL-17a reduce la actividad neuronal en la S1DZ, lo que hace que los ratones estén temporalmente más interesados en interactuar con otros ratones.
Si los investigadores inhibieron la IL-17a o eliminaron los receptores de la IL-17a, no se produjo esta reversión de los síntomas. También mostraron que el simple hecho de elevar la temperatura corporal de los ratones no tuvo ningún efecto en el comportamiento, ofreciendo más evidencia de que la IL-17a es necesaria para la reversión de los síntomas.
"Esto sugiere que el sistema inmunológico utiliza moléculas como la IL-17a para hablar directamente con el cerebro, y en realidad puede funcionar casi como un neuromodulador para provocar estos cambios de comportamiento", dice Choi. "Nuestro estudio proporciona otro ejemplo de cómo el cerebro puede ser modulado por el sistema inmunológico".
"Lo que es notable de este trabajo es que muestra que este efecto sobre el comportamiento no es necesariamente el resultado de la fiebre sino el resultado de la fabricación de citoquinas",
dice Dan Littman, profesor de inmunología de la Universidad de Nueva York, que no participó en el estudio.
"Hay un creciente conjunto de evidencias de que el sistema nervioso central, al menos en los mamíferos, ha evolucionado para depender en cierto grado de la señalización de citoquinas en varios momentos durante el desarrollo o en el período postnatal".
Los investigadores luego realizaron los mismos experimentos en tres modelos adicionales de ratón de trastornos neurológicos. Estos ratones carecen de un gen relacionado con el autismo y trastornos similares - ya sea Shank3, Cntnap2, o Fmr1. Todos estos ratones muestran déficits en el comportamiento social similares a los de los ratones expuestos a la inflamación en el útero, aunque el origen de sus síntomas sea diferente.
Inyectar a estos ratones con LPS sí produjo inflamación, pero no tuvo ningún efecto sobre su comportamiento. La razón de esto, encontraron los investigadores, es que en estos ratones, la inflamación no estimuló la producción de IL-17a. Sin embargo, si los investigadores inyectaron la IL-17a en estos ratones, sus síntomas conductuales sí mejoraron.
Esto sugiere que los ratones que están expuestos a la inflamación durante la gestación terminan con sus sistemas inmunológicos de alguna manera preparados para producir más fácilmente IL-17a durante infecciones posteriores. Choi y Huh han demostrado previamente que la presencia de ciertas bacterias en el intestino también puede preparar las respuestas a la IL-17a. Ahora están investigando si las mismas bacterias que residen en el intestino contribuyen a la reversión inducida por el LPS de los síntomas de comportamiento social que encontraron en el nuevo estudio de Nature.
"Fue sorprendente descubrir que la misma molécula inmune, la IL-17a, podría tener efectos dramáticamente opuestos dependiendo del contexto: Promoviendo comportamientos autistas cuando actúa en el cerebro fetal en desarrollo y mejorando los comportamientos autistas cuando modula la actividad neuronal en el cerebro del ratón adulto. Este es el grado de complejidad que estamos tratando de entender",
dice Huh.
El laboratorio de Choi también está explorando si alguna molécula inmune distinta de la IL-17a puede afectar el cerebro y el comportamiento.
"Lo fascinante de esta comunicación es que el sistema inmunológico envía directamente a sus mensajeros al cerebro, donde trabajan como si fueran moléculas cerebrales, para cambiar cómo funcionan los circuitos y cómo se forman los comportamientos",
dice Choi.
La investigación fue financiada por el Fondo de Investigación de Desarrollo Neurológico Jeongho Kim, Perry Ha, el Centro Hock E. Tan y K. Lisa Yang para la Investigación del Autismo, el Centro Simons para el Cerebro Social, la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons, la Beca de Campeones de la Maleza Cerebral y una Beca de Investigación de Postgrado de la Fundación Nacional de Ciencias.
