Publicado en ENDOweb
Según la Organización Mundial de la Salud, 422 millones de personas se ven afectadas a nivel mundial, y esta cantidad está se incrementa progresivamente.
La mayoría de los pacientes diabéticos están afectados por diabetes tipo 2 (DBT 2), y su prevalencia aumenta con la edad.
La osteoporosis afecta a 125 millones de personas en Europa, India, Japón y los Estados Unidos. Se estima que una de cada tres mujeres y uno de cada cinco hombres mayores de 50 años experimentarán una fractura osteoporótica en algún momento de su vida. Debido a que la osteoporosis aumenta con la edad, su prevalencia se incrementa más aún con el aumento de la esperanza de vida.
A su vez ambas enfermedades se ven afectadas por el envejecimiento y por los cambios en el estilo de vida y pueden coexistir, especialmente en los ancianos.
La verdadera prevalencia de su coexistencia sería difícil de determinar, ya que el riesgo de fractura en pacientes con DBT 2 es mayor respecto a lo población general, y está subestimado por los criterios de diagnóstico convencionales para la osteoporosis.
Se sabe que la DBT 2 afecta el metabolismo óseo y a la resistencia ósea de forma directa, pero también ciertos medicamentos anti-diabéticos afectan el metabolismo óseo, y existe una asociación entre las complicaciones diabéticas y el riesgo de caídas y fracturas posteriores.
La coexistencia de estas dos entidades plantea importantes problemas fisiopatológicos, diagnósticos y terapéuticos que no se han aclarado por completo.
El objetivo de este artículo es revisar la información actualizada sobre la osteoporosis y el riesgo de fracturas en pacientes con DBT 2, analizar los efectos del tratamiento de la diabetes sobre el metabolismo óseo y el efecto de los medicamentos anti-osteoporóticos sobre la incidencia y control de la DBT2, y proporcionar una guía para el manejo óptimo de los pacientes con DBT. Para ello se realizó una búsqueda sistemática de literatura sobre estudios en humanos en tres bases de datos electrónicas (PubMed, Cochrane y EMBASE) hasta marzo de 2017. Con respecto a las recomendaciones, se adoptó el sistema de clasificación introducido por el American College of Physicians.
Osteoporosis y riesgo de fractura en pacientes con DBT 2
Tanto la DBT 2 como la osteoporosis se ven afectadas negativamente por el envejecimiento y los cambios en el estilo de vida, y con frecuencia coexisten. Varios estudios han demostrado que el riesgo de fractura aumenta en pacientes con DBT 2, siendo más elevado a mayor duración de la DBT 2, peor el control glucémico y la presencia de complicaciones diabéticas. La alta variabilidad de la glucosa en ayunas también se ha asociado con un mayor riesgo de fractura de cadera. Por el contrario, los pacientes con intolerancia a la glucosa no tienen un mayor riesgo de fractura. Se postula que esto podría ser el efecto del elevado índice de masa corporal (IMC) y la insulino-resistencia, que a menudo se encuentran en pacientes con intolerancia a la glucosa. Actualmente, la DBT 2 no se incluye en la herramienta FRAX, para estimar la probabilidad de riesgo de fractura a 10 años, y no está considerada como una causa secundaria de osteoporosis, a diferencia de la diabetes tipo 1.
El FRAX subestima el riesgo de fracturas en pacientes con DBT 2, probablemente por el hecho de que tienen en general valores de densidad mineral ósea (DMO) más alta. Sin embargo, al igual que en la población general, existe una correlación negativa entre el T score de la densitometría y el riesgo de fractura, aun cuando los pacientes diabéticos tipo 2 tienden a fracturarse con T scores más altos que la población general.
Los pacientes con DBT 2, especialmente aquellos en tratamiento con agentes hipoglucemiantes y aquellos con complicaciones, como neuropatía y retinopatía, tienen un mayor riesgo de caídas, lo que predispone a fracturas. La nefropatía diabética con hiperparatiroidismo secundario concomitante y osteodistrofia renal también se asocia con un aumento del riesgo de fracturas. La DBT 2, a través de la hiperglucemia, el estrés oxidativo y la formación de productos de glicación avanzada (AGEs), tiene un efecto directo sobre el metabolismo óseo: reduce el recambio óseo y altera la formación ósea. Además, muchos pacientes con DBT 2 tienen bajas concentraciones séricas de vitamina D, probablemente como resultado de la obesidad, baja actividad física y menor exposición al sol. Como la fragilidad ósea en la DBT 2 se asocia con una DMO más elevada que la población general y menor recambio óseo, ha habido dudas sobre la efectividad de los medicamentos osteoactivos en esta patología. Los datos hasta ahora han sido tranquilizadores, mostrando que los bisfosfonatos, el raloxifeno y la teriparatida son efectivos tanto en pacientes con y sin DBT 2. Actualmente no hay datos sobre la efectividad de otros agentes anti-osteoporóticos.
Los medicamentos más comúnmente utilizados en la DBT 2 tienen diferentes efectos sobre el metabolismo óseo y sobre el riesgo de fracturas por fragilidad. Se pueden utilizar: metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas (TZD), inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4i), agonistas del receptor del péptido simil glucagón tipo 1 (GLP-1 RA), inhibidores del transportador de glucosa 2 dependientes del sodio (SGLT-2i) e insulina. Además, la cirugía bariátrica ahora está incluida en el arsenal terapéutico.
• Metformina: a pesar de no haber evidencia con ensayos randomizados y controlados, los datos disponibles sugieren fuertemente un perfil protector de la metformina en la salud ósea.
• Sulfonilureas: con la excepción del estudio MrOS, que sugiere que las sulfonilureas aumentan el riesgo de fracturas en hombres mayores con DBT 2, hay varios estudios que indican de un efecto beneficioso o al menos neutral sobre el riesgo de fractura, metabolismo óseo y DMO. Sin embargo, debe tenerse en cuenta el alto riesgo de episodios de hipoglucemia, que pueden aumentar la cantidad de caídas y fracturas en estos pacientes.
• Tiazolidindionas: a los pocos años de que las TZD ingresaran al uso clínico en el tratamiento de la DBT 2, hubo reportes que sugerían reducción de la DMO y aumento del riesgo de fractura en comparación con otros medicamentos antidiabéticos. Este efecto luego ha sido confirmado en estudios randomizados y meta-análisis. Un meta-análisis de cerca de 25,000 sujetos mostró un mayor riesgo de fractura con TZD en las mujeres (odds ratio de 1,94), pero no en los hombres. El riesgo fue similar con pioglitazona y rosiglitazona, no varió con la edad y se asoció con reducciones en la DMO. Otros estudios han sugerido riesgo más alto en mujeres de más de 65 años, mientras que otros estudios también han sugerido un mayor riesgo en los hombres. Un seguimiento longitudinal de los participantes en el estudio ACCORD que utilizó TZD también mostró una mayor tasa de fracturas no vertebrales en las mujeres (pero no en los hombres) y una reducción en el riesgo después de la interrupción del fármaco. Una parte clave del mecanismo de acción de las TZD, es la activación de la adipogénesis la cual está asociada con la supresión de los reguladores de la diferenciación ósea. Es probable que los efectos de las TZD en el hueso estén estrechamente relacionados con sus efectos metabólicos, y ahora es claro que estos medicamentos deben evitarse en mujeres con un mayor riesgo de fracturas.
• DPP-4i: El ensayo SAVOR-TIMI, con saxagliptina no encontró ningún efecto sobre el riesgo de fracturas, mientras que un meta-análisis que incluía varios fármacos de esta categoría mostró en un efecto protector sobre la prevención de fracturas. Un reciente estudio de cohortes de Corea del Sur también sugirió efecto protector de DPP-4i sobre fracturas. Un análisis post hoc de 20 ensayos randomizados y controlados encontró una incidencia ligeramente más alta de fracturas con saxagliptina en comparación con el grupo control. En el ensayo TECOS con sitagliptina los resultados mostraron un efecto neutral sobre el riesgo de fractura. Por lo tanto, hasta la fecha, existen más indicios de un efecto bastante neutral de estos medicamentos, pero se necesitan más estudios para confirmar su posible efecto favorable.
• GLP-1 RA: no se observó aumento del riesgo de fracturas con estos fármacos. Los resultados iniciales de los efectos de GLP-1RA en el metabolismo óseo parecen prometedores, ya que algunos estudios muestran resultados favorables sobre la formación ósea o al menos efecto neutro, pero deben interpretarse con precaución y en el contexto de que los ensayos no fueron diseñados para estudiar sus efectos en el hueso.
• SGLT-2i: se ha demostrado que la canagliflozina podría tener efectos negativos sobre la DMO, la resorción ósea y el riesgo de fractura de cadera. Esto dio como resultado una advertencia de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. (FDA), en septiembre de 2015. No se ha demostrado que la empagliflozina y la dapagliflozina ejerzan cambios significativos en la DMO, los marcadores óseos o el riesgo de fracturas, sin embargo, las preocupaciones surgidas de los estudios con canagliflozina, inevitablemente afectan a toda la clase. Se necesitan más estudios para dilucidar los mecanismos de pérdida ósea y el perfil real de seguridad entre estos medicamentos recientemente utilizados.
• Insulina: hasta el momento, no se ha diseñado ningún ensayo controlado, aleatorizado, específico para investigar el efecto del tratamiento con insulina sobre la salud ósea. Sin embargo, casi siempre se ha observado que los pacientes que reciben insulina presentan en general una mayor prevalencia de fracturas. El largo plazo de la enfermedad, la presencia de más complicaciones diabéticas y el mayor riesgo de caídas, tanto por lo anterior como por los eventos hipoglucémicos debidos al tratamiento con insulina, pueden contribuir por completo al aumento de las fracturas. En el estudio Blue Mountain Eye, una mayor duración de la diabetes, la presencia de retinopatía diabética y cataratas se asociaron con un mayor riesgo de fracturas. La cuestión de si la insulina misma deteriora la calidad del hueso necesita una investigación más profunda.
• Cirugía bariátrica: actualmente representa una opción terapéutica bien establecida para adultos con DBT 2 e IMC = 35 kg/m2. Representa el tratamiento más efectivo para la pérdida sustancial de peso con resultados duraderos e importantes en la reducción de la obesidad abdominal, y mejor control glucémico con menor requerimiento de medicación. Sin embargo a pesar de los grandes beneficios metabólicos, después de la cirugía, es necesario un soporte en el estilo de vida y monitoreo médico, de por vida, debido a las deficiencias nutricionales, la hipoglucemia hiperinsulinémica, la osteoporosis y las fracturas óseas. En estudios publicados recientemente se observó que los pacientes sometidos a cirugía bariátrica tienen más probabilidad de tener fracturas que los controles obesos o no obesos. El riesgo de fractura parece aumentar de 1 a 2 años después de la cirugía y se asocia más claramente con la derivación bilio-pancreática que con el bypass gástrico en Y de Roux o la gastrectomía en manga.
Efectos de los medicamentos anti-osteoporóticos en la incidencia de DBT 2 y metabolismo de la glucosa
Existen pocos datos sobre los efectos en el metabolismo de la glucosa de las drogas aprobadas para osteoporosis, en individuos con y sin DBT 2.
Bisfosfonatos: un gran estudio de cohorte abierto retrospectivo (n = 35,998) con datos de atención primaria del Reino Unido y un tiempo medio de seguimiento 42 meses, mostró reducción en el riesgo de desarrollar DBT 2 en individuos expuestos a bisfosfonatos, en comparación con controles pareados por edad, sexo e IMC. Esta reducción fue independiente del sexo, el IMC y el agente específico utilizado. Además hubo una asociación negativa entre la incidencia de DBT 2 y la duración de la exposición a los bisfosfonatos, con un mayor riesgo de DBT 2 con 1 a 2.5 años de uso de bisfosfonatos, y una disminución del riesgo con > 2.5 años de tratamiento. Ni los pacientes expuestos a bisfosfonatos ni los controles tenían diagnóstico de DBT 2 antes del ingreso al estudio.
Alendronato: en el Fracture Intervention Trial (FIT), estudio aleatorizado controlado con placebo, en el que las mujeres posmenopáusicas fueron asignadas a alendronato a 5 mg/día durante 2 años y luego, 10 mg/día (n = 3084) o placebo (n = 3067), no se observaron diferencias en las concentraciones de glucosa en ayunas o en la incidencia de diabetes entre los dos grupos después de 4 años de seguimiento. Otro estudio retrospectivo de casos y controles, los pacientes expuestos a alendronato (n = 1011) durante tres o más veces mostraron una reducción en la incidencia de DBT 2, en comparación con ningún tratamiento, sin embargo, la importancia de esta asociación disminuyó en pacientes mayores de 65 años o con hipertensión o dislipemia. Cabe destacar que, aunque ambos grupos de estudio tenían osteoporosis, no se pudo excluir un posible efecto de otros factores de riesgo iniciales, como los antecedentes familiares de diabetes, IMC y actividad física. En un estudio de cohorte nacional en Dinamarca, el uso de alendronato se asoció con reducción del riesgo de desarrollar DBT 2. Sin embargo, los pacientes que recibieron alendronato fueron comparados con la población general y no se tuvo en cuenta el efecto del peso y del IMC, que se asocia negativamente con la osteoporosis y positivamente con el desarrollo de diabetes.
No hubo estudios que cumplan con los criterios de elegibilidad para risedronato ni ibandronato.
Ácido zoledrónico: en el estudio HORIZON (ácido zoledrónico 5 mg/anual vs placebo por 3 años) participaron 6151 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. No se observaron diferencias en las concentraciones de glucosa en ayunas o en la incidencia de diabetes entre los dos grupos después de 4 años de seguimiento.
Denosumab: en el estudio pivotal con denosumab vs placebo en mujeres posmenopáusicas (estudio FREEDOM, n = 7076), no se observaron diferencias en las concentraciones de glucosa en ayunas o en la incidencia de diabetes entre los dos grupos después de 3 años de seguimiento. Otro pequeño estudio prospectivo (n = 14), en el que se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa a las 4 y 12 semanas de la inyección de 60mg de denosumab, no mostró ningún efecto sobre en la glucemia de ayuno, las concentraciones de glucosa postprandial o HOMA-IR, a pesar de una ligera reducción en la hemoglobina glicosilada (HbA1c).
Teriparatida: un estudio mostró que el tratamiento con teriparatida aumentó la glucosa en ayunas y el índice HOMA-IR en 23 mujeres posmenopáusicas después de 6 meses de tratamiento; mientras que en otro pequeño estudio con 14 pacientes, ni teriparatida ni ácido zoledrónico afectaron el metabolismo de la glucosa después de 18 y 12 meses respectivamente. Por último un estudio pequeño con 25 pacientes mostró que la teriparatida no afectó la glucosa de ayuno y postprandial, ni los niveles de HOMA-IR después de 6 meses de tratamiento, aunque el mismo grupo de estudio demostró un efecto adverso leve y transitorio sobre los niveles de glucosa estimulados, 1 hora después de la primera administración de teriparatida.
Ranelato de estroncio: no se observó efecto en las concentraciones de glucosa en ayunas, después de 12 meses de tratamiento. Sin embargo, el ranelato de estroncio se ha asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, y debe evitarse en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica, enfermedad cerebrovascular y en aquellos con hipertensión no controlada lo cual podría ser particularmente relevante en pacientes con DBT 2.
SERMs: un estudio con raloxifeno en mujeres posmenopáusicas con DBT 2 mostró una disminución en los niveles de HbA1c y dos estudios en pacientes sin diabetes mostraron un aumento en la sensibilidad a la insulina y una disminución en las concentraciones de glucosa en ayunas (solo en pacientes con insulino-resistencia). En varios estudios, no se observó un efecto significativo del raloxifeno sobre el metabolismo de la glucosa. En 20 mujeres posmenopáusicas con DBT 2, el bazedoxifeno no afectó las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas, HbA1c o HOMA-IR después de 12 semanas del tratamiento.
En conclusión, los datos hasta ahora indican que los medicamentos anti-osteoporóticos tienen efectos mínimos, si los hay, sobre el metabolismo de la glucosa, mientras que el hallazgo de una reducción en el riesgo de desarrollar diabetes en pacientes con bisfosfonatos justifica una mayor investigación con estudios con un diseño apropiado.
Guía práctica para el manejo óptimo de la DBT 2 en pacientes con osteoporosis concomitante
Objetivos:
• Las guías de la American Diabetes Association y la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes recomiendan en cuanto al control glucémico un objetivo general de HbA1c de 7%. Sin embargo, este objetivo terapéutico debe personalizarse y modificarse cuando sea necesario.
• En pacientes con DBT 2 y osteoporosis, la mayor duración de la diabetes, la presencia de enfermedad cardiovascular clínica, los episodios de hipoglucemia grave recurrente o la falta de conciencia de la hipoglucemia deben indicar un objetivo de HbA1c mayor (= 7,5% a 8%) para evitar hipoglucemias y caídas, lo que aumenta aún más el riesgo de fractura (recomendación fuerte, evidencia de baja calidad).
• Adecuado control de la presión arterial para evitar la hipotensión y riesgo de caídas.
• Control oftalmológico anual, así como al menos una evaluación anual de neuropatía (recomendación fuerte, evidencia de baja calidad).
Algoritmo terapéutico:
• La intervención en el estilo de vida con tratamiento nutricional y ejercicio, constituye la base fundamental del tratamiento de la DBT 2 y osteoporosis coexistentes.
• Es ideal para ambas patologías, una pérdida de peso moderada, dieta mediterránea rica en grasas mono-insaturadas y ácidos grasos omega-3 de cadena larga, así como nueces y semillas, ingesta adecuada de calcio y vitamina D, con un consumo cuidadoso de productos lácteos grasos, ingesta limitada de alcohol y baja en sodio.
• Ejercicio: la caminata intensa de por lo menos 150 minutos por semana, podría combinar ejercicio de tipo aeróbico de intensidad moderada, indicado para la DBT 2, con los ejercicios de resistencia indicados para la osteoporosis.
• Debe asesorarse sobre la importancia de dejar de fumar.
• Cuando los pacientes requieran medicación para la diabetes, la metformina debe ser la terapia farmacológica de primera línea, junto con la intervención en el estilo de vida.
• Si la HbA1c permanece por encima del objetivo (usualmente = 7%) después de 3 meses, entonces se debe agregar un segundo agente.
• En pacientes con osteoporosis que requieran una segunda droga para el control de la DBT 2, o como monoterapia cuando la metformina esté contraindicada o no se tolere bien, de los fármacos de segunda línea se prefieren las sulfonilureas, los DPP-4i o GLP-1RA (recomendación débil, evidencia de calidad moderada).
• Excepto por la presencia de osteoporosis, la segunda opción terapéutica debe basarse en enfermedades coexistentes y características del medicamento. El algoritmo ABCDE es muy útil en esta consideración: edad (A), peso corporal (B), complicaciones y las comorbilidades (C), la duración de la diabetes (D) y el costo (E).
• La insulina debe usarse con precaución y con medidas cuidadosas para evitar la hipoglucemia (recomendación débil, evidencia de calidad moderada).
• Deben evitarse las TZD y la canagliflozina, mientras que otras SGLT-2i son opciones menos validadas (recomendación fuerte, evidencia de alta calidad).
• Si la adición de un tercer agente es necesaria, deben tenerse las mismas consideraciones.
• También se debe tener en cuenta el efecto de los medicamentos anti-osteoporóticos sobre la incidencia de DBT 2 y sobre el metabolismo de la glucosa.
• Los datos existentes no muestran un efecto real, mientras que el hallazgo de reducción en el riesgo de desarrollar diabetes en pacientes con bisfosfonatos justifica una mayor investigación en estudios bien diseñados.
• En general, tanto el tratamiento como la monitorización de la osteoporosis deberían continuar tal como lo indican las guías internacionales, sin modificaciones importantes debido a la presencia de DBT 2 (recomendación fuerte, evidencia de alta calidad).
Manejo de pacientes hospitalizados con fractura
• La terapia insulínica es el método preferido para lograr el control glucémico en pacientes hospitalizados con DBT 2 y fracturas, como lo es para todos los pacientes hospitalizados con hiperglucemia.
• Los agentes hipoglucemiantes orales o inyectables que no sean insulina deben suspenderse en el momento del ingreso hospitalario y debe iniciarse el tratamiento con insulina.
• El tratamiento de elección es un régimen de insulina subcutánea programada que incluye insulina basal, en combinación con insulina de acción corta administrada antes de las comidas.
• Durante la cirugía por fractura, puede ser necesaria la infusión continua de insulina, pero podría ser una alternativa la insulina basal subcutánea junto con la insulina en bolo subcutánea para prevenir la hiperglucemia durante el período perioperatorio.
• En el contexto posquirúrgico, la insulina basal con o sin bolo (dependiendo de la comida) debe iniciarse después de la infusión continua de insulina (recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada).
Conclusión:
Tanto la DBT 2 como la osteoporosis se ven afectadas por el envejecimiento y los cambios en el estilo de vida. Estas dos entidades clínicas con frecuencia coexisten y los medicamentos utilizados para cada una pueden afectar a la otra. La dieta saludable y el ejercicio físico son muy importantes para la prevención y el tratamiento de ambas. La metformina, las sulfonilureas, DPP-4i y GLP-1RA son las drogas preferidas para el tratamiento de la DBT 2 en pacientes con osteoporosis, mientras que deben evitarse objetivos estrictos de glucemia por temor a hipoglucemia, caídas y fracturas. La insulina debe usarse con precaución y con medidas cuidadosas para evitar la hipoglucemia. Se deben evitar las TZD y la canagliflozina, mientras que otras SGLT-2i son opciones menos validadas.
Debido a que actualmente no existe evidencia de ningún efecto perjudicial de los medicamentos anti-osteoporosis sobre el metabolismo de la glucosa, y teniendo en cuenta un posible efecto beneficioso de los bisfosfonatos, el tratamiento y la monitorización de la osteoporosis no deberían modificarse debido a la presencia de DBT 2.
