Un novedoso algoritmo de aprendizaje automático que utiliza datos genéticos de muestras de sangre de pacientes puede predecir y explicar significativamente la progresión de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Huntington.
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Un novedoso algoritmo de aprendizaje automático que utiliza datos genéticos de muestras de sangre de pacientes puede predecir y explicar significativamente la progresión de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Huntington.
El ensayo de casi 2.000 pacientes con enfermedades de Alzheimer y Huntington de aparición tardía muestra que cuando se aplica a muestras de sangre in vivo en la línea de base, el algoritmo predice significativamente el deterioro clínico y la conversión a etapas avanzadas de la enfermedad.
Además, la técnica también permitió descubrir genes y vías moleculares en los tejidos periféricos y los tejidos cerebrales que son altamente predictivos de la evolución de la enfermedad.
"Encontramos que si reordenamos los datos usando el algoritmo, podremos de alguna manera dar una puntuación molecular a cada paciente que sea altamente reflectante de la neuropatología y el deterioro clínico de ese paciente",
dijo el investigador del estudio Yasser Iturria-Medina, PhD, a Medscape Medical News.
"Un segundo hallazgo es que podemos hacer estas predicciones con datos provenientes del cerebro y de la periferia", añadió Iturria-Medina, profesor adjunto de neurología y neurocirugía en The Neuro (Instituto Neurológico y Hospital de Montreal), Universidad McGill, Montreal, Canadá.
"Eso es muy importante porque se ha hecho mucho hincapié en encontrar biomarcadores cerebrales de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Pero, ¿qué pasaría si pudiéramos obtener información similar de algo más simple y menos invasivo que eso?",
agregó.
El estudio fue publicado en línea el 28 de enero en la revista Brain.
La mayoría de los trastornos neurodegenerativos tardan décadas en desarrollarse. La detección temprana de estos trastornos se hace aún más difícil al confundir los procesos de envejecimiento no patológicos.
No es sorprendente que haya una considerable falta de datos de expresión génica longitudinal que cubra la evolución completa de las condiciones neurodegenerativas. De hecho, la inmensa mayoría de los estudios neurodegenerativos se basan en datos transversales o longitudinales a corto plazo. Esto dificulta aún más la comprensión de los mecanismos moleculares dinámicos subyacentes que intervienen en la patogénesis de las condiciones neurodegenerativas.
"Todos los datos que tenemos en esta área provienen de unos pocos puntos de tiempo en estudios transversales. Así que no tenemos una imagen real de cómo estas enfermedades evolucionan en un número de años o décadas. Sería útil que tuviéramos una forma de analizar los datos de manera que reflejen la evolución de la enfermedad",
dijo Iturria-Medina.
Los análisis genómicos y proteómicos pueden servir para ese propósito, particularmente cuando se combinan con técnicas de aprendizaje de máquinas que pueden extraer componentes temporales de los datos de la sección transversal.
Investigaciones anteriores han demostrado la capacidad de los algoritmos de aprendizaje automático para utilizar los datos de las investigaciones transversales para reconstruir las trayectorias temporales de varios estados de la enfermedad.
Estas técnicas crean un orden relativo de los individuos dentro de una población para identificar con precisión una serie de estados moleculares que constituyen una trayectoria longitudinal para un proceso de interés.
En el presente estudio, Iturria-Medina y su equipo utilizaron estos procesos para analizar muestras neurodegenerativas de expresión génica postmortem e in vivo.
"No tenemos buenos biomarcadores para las enfermedades neurodegenerativas. Así que un segundo objetivo del estudio fue ver si podemos tomar una prueba mínimamente invasiva como un análisis de sangre y utilizarla para darnos una idea sobre en qué etapa de la enfermedad se encuentran los pacientes, o qué tan cerca están de desarrollar un trastorno en particular",
dijo.
Los investigadores utilizaron datos de 1969 de pacientes con alzhéimer y Huntington de aparición tardía, procedentes de tres bases de datos a gran escala, cada una de las cuales se procesó y analizó de forma independiente.
La base de datos 1 contenía datos de expresión de ARN de la corteza prefrontal de un subconjunto de 489 individuos a los que se les había hecho una autopsia. El conjunto de datos 2 incluía 736 muestras de tejido postmortem, también de la corteza prefrontal. Por último, el tercer conjunto de datos utilizó datos de 744 pacientes con información sobre la expresión del gen de la sangre de la Iniciativa de Neuroimágenes de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI).
Los datos se analizaron mediante un novedoso método de inferencia de trayectoria contrastiva de expresión génica (GE-CTI), que revela patrones temporales enriquecidos en la población enferma. Como parte del análisis, se evaluó la expresión génica, la neuropatología y el deterioro cognitivo/clínico en las muestras representativas de sangre y tejidos.
Con el fin de determinar las reconfiguraciones moleculares subyacentes a la evolución neurodegenerativa, los investigadores reordenaron los patrones de expresión génica utilizando un nuevo algoritmo para detectar trayectorias enriquecidas en una población enferma en relación con un conjunto de datos de fondo de controles normales. Por último, la ITC se aplicó independientemente a las tres poblaciones, proporcionando trayectorias específicas de la población.
Los resultados del estudio mostraron que el algoritmo predecía con fuerza la gravedad neuropatológica -expresada por las etapas de Braak, amiloide y Vonsattel- en cada uno de los tres conjuntos de datos individuales, así como en la cohorte combinada del estudio.
A continuación, los investigadores examinaron si el ordenamiento no supervisado de los patrones de expresión génica en las muestras de sangre reflejaba la gravedad neuropatológica y, en caso afirmativo, podía utilizarse como marcador de un futuro deterioro clínico.
Este análisis reveló que cuando se aplicó a las muestras de sangre in vivo en la línea de base, el algoritmo predijo significativamente tanto el deterioro clínico como la conversión a etapas avanzadas de la enfermedad. No obstante, el algoritmo era considerablemente menos potente cuando se trataba de predecir alteraciones detalladas de la memoria y la función ejecutiva.
Por último, los investigadores se propusieron identificar los genes, las funciones moleculares y las vías responsables de la predicción precisa de la progresión neurodegenerativa en la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
Curiosamente, este análisis demostró que hasta el 90% de las vías moleculares altamente predictivas en el cerebro neurodegenerativo también se encontraban entre las vías más relevantes detectadas en los datos de la sangre.
Las vías funcionales comunes del cerebro-sangre relevantes para la progresión a un alzhéimer tardío incluían la coagulación de la sangre, la angiogénesis, la p53, la activación de las células B y la señalización Wnt.
Los hallazgos tienen amplias implicaciones para la estratificación de los pacientes en la clínica, así como para el seguimiento de la respuesta a los tratamientos personalizados en la neurodegeneración, dijo Iturria-Medina.
"Esta prueba podría ser utilizada algún día por los médicos para evaluar a los pacientes y prescribir terapias adaptadas a sus necesidades. También podría utilizarse en ensayos clínicos para categorizar a los pacientes y determinar mejor cómo los fármacos experimentales afectan a la progresión prevista de la enfermedad",
señaló.
Además de arrojar luz sobre la dinámica de las enfermedades, la ITC puede permitir la identificación, basada en datos, de nuevas subpoblaciones dentro de una población neurodegenerativa por lo demás heterogénea. Esto, explicaron los investigadores, puede abrir la puerta a enfoques médicos de precisión en estos pacientes.
Mientras que el estudio actual se centró en la evolución neurodegenerativa, Iturria-Medina cree que la cTI puede aplicarse a múltiples condiciones neurológicas y neuropsiquiátricas.
"Estamos trabajando en validarlo más y probarlo en diferentes escenarios. Pero asumiendo que todo funcione, hay dos aplicaciones potenciales que veo aquí. Una es una técnica complementaria para el diagnóstico del paciente. Esto te da la capacidad de estratificar al paciente y ver en qué punto se encuentra en el curso de su enfermedad",
dijo.
"La segunda es que como esta prueba es mínimamente invasiva, nos da una forma directa de monitorear cómo alguien está respondiendo al tratamiento. Si su trayectoria no está cambiando o tal vez va en la dirección equivocada, entonces tal vez es el momento de cambiar el tratamiento. Si la trayectoria progresa o está mejorando, entonces es una indicación de que la persona debe continuar el tratamiento",
agregó.
En el futuro, él y sus colegas planean probar su modelo de predicción en enfermedades como el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
Al comentar los hallazgos para Medscape Medical News, el Dr. David A. Bennett, explicó que aunque se sintió alentado por la investigación, el tratamiento de trastornos como la enfermedad de Alzheimer se ve obstaculizado por la falta de opciones farmacéuticas.
"Este tipo de algoritmos están afectando el cuidado clínico en otros espacios", dijo Bennett, director del Centro de la Enfermedad de Alzheimer de Rush en el Centro Médico de la Universidad de Rush en Chicago, Illinois.
"El verdadero problema que la IA no puede resolver, sin embargo, es que la enfermedad de Alzheimer simplemente no es accionable, no importa cuán bueno sea para predecirla", continuó Bennett, quien no participó en el estudio. "Los medicamentos que tenemos son pobres, y no ha habido un nuevo medicamento aprobado por la FDA en más de 15 años".
"Dicho esto, usted quiere que la ciencia proceda en paralelo", añadió. "No quieres esperar hasta que tengas un medicamento para empezar a hacer este tipo de investigación. Cuando el fármaco salga a la luz, quieres estar ya preparado con todo tipo de decisiones a su alrededor. Todavía hay trabajo por hacer, pero este es un buen primer paso".
Por su parte, Iturria-Medina cree que la investigación abre la puerta a estrategias de tratamiento específicas para el paciente.
"Veo que esto tiene fuertes implicaciones potenciales para lo que se llama tratamientos personalizados dinámicos, que nos permiten ajustar continuamente el tratamiento basado en cómo responde el paciente", explicó. "Porque la forma en que un paciente responde al tratamiento no siempre se refleja en los datos clínicos; por eso los indicadores moleculares son tan prometedores".
Iturria-Medina y Bennett no han revelado ninguna relación financiera relevante. El estudio fue financiado por la Iniciativa Cerebros Saludables para Vidas Saludables de la Universidad McGill, el Centro Ludmer de Neuroinformática y Salud Mental, la Fundación Cerebro Canadá y el Ministerio de Salud de Canadá.
