Cuanto más miramos, más probable es que los coágulos de sangre sean un jugador importante en la gravedad y mortalidad de la enfermedad por COVID-19.
Publicado en Science
En rondas en una unidad de cuidados intensivos (UCI) de 20 camas un día reciente, el médico Joshua Denson evaluó a dos pacientes con convulsiones, muchos con insuficiencia respiratoria y otros cuyos riñones estaban en un peligroso tobogán cuesta abajo. Días antes, sus rondas habían sido interrumpidas cuando su equipo intentó, y falló, resucitar a una joven cuyo corazón se había detenido. Todos compartieron una cosa, dice Denson, médico pulmonar y de cuidados críticos en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane. "Todos son COVID positivos".
A medida que el número de casos confirmados de COVID-19 supera los 2.2 millones en todo el mundo y las muertes superan los 150,000, los médicos y patólogos luchan por comprender el daño causado por el coronavirus a medida que desgarra el cuerpo. Se están dando cuenta de que, aunque los pulmones son la zona cero, su alcance puede extenderse a muchos órganos, incluidos el corazón y los vasos sanguíneos, los riñones, el intestino y el cerebro.
"[La enfermedad] puede atacar casi cualquier cosa en el cuerpo con consecuencias devastadoras", dice el cardiólogo Harlan Krumholz de la Universidad de Yale y el Hospital Yale-New Haven, que lidera múltiples esfuerzos para recopilar datos clínicos sobre COVID-19. "Su ferocidad es impresionante y humillante".
Comprender el alboroto podría ayudar a los médicos en primera línea a tratar a la fracción de personas infectadas que se enferman desesperadamente ya veces misteriosamente. ¿Una tendencia peligrosa y recientemente observada a la coagulación de la sangre transforma algunos casos leves en emergencias potencialmente mortales? ¿Hay una respuesta inmune excesivamente celosa detrás de los peores casos, lo que sugiere que el tratamiento con medicamentos inmunosupresores podría ayudar? ¿Qué explica el nivel de oxígeno en la sangre sorprendentemente bajo que algunos médicos informan en pacientes que, sin embargo, no respiran con dificultad? "Tomar un enfoque de sistemas puede ser beneficioso cuando empezamos a pensar en terapias", dice Nilam Mangalmurti, intensivista pulmonar en el Hospital de la Universidad de Pennsylvania (HUP).
Lo que sigue es una instantánea de la comprensión en rápida evolución de cómo el virus ataca las células alrededor del cuerpo, especialmente en aproximadamente el 5% de los pacientes que se enferman gravemente. A pesar de los más de 1000 artículos que ahora se están derramando en revistas y en servidores de preimpresión cada semana, una imagen clara es evasiva, ya que el virus actúa como ningún microbio que la humanidad haya visto. Sin estudios controlados prospectivos más grandes que solo se están lanzando ahora, los científicos deben obtener información de pequeños estudios e informes de casos, a menudo publicados a velocidad de urdimbre y aún no revisados ??por pares. "Necesitamos mantener una mente muy abierta a medida que este fenómeno avanza", dice Nancy Reau, una médica de trasplante de hígado que ha estado tratando a pacientes con COVID-19 en el Centro Médico de la Universidad Rush. "Todavía estamos aprendiendo".
Cuando una persona infectada expulsa gotas cargadas de virus y otra persona las inhala, el nuevo coronavirus, llamado SARS-CoV-2, ingresa a la nariz y la garganta. Encuentra un hogar bienvenido en el revestimiento de la nariz, según una preimpresión de científicos del Instituto Wellcome Sanger y de otros lugares. Descubrieron que las células allí son ricas en un receptor de la superficie celular llamado enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). En todo el cuerpo, la presencia de ACE2, que normalmente ayuda a regular la presión arterial, marca los tejidos vulnerables a la infección, porque el virus requiere que el receptor ingrese a la célula. Una vez dentro, el virus secuestra la maquinaria de la célula, haciendo innumerables copias de sí mismo e invadiendo nuevas células.
A medida que el virus se multiplica, una persona infectada puede eliminar grandes cantidades de él, especialmente durante la primera semana más o menos. Los síntomas pueden estar ausentes en este momento. O la nueva víctima del virus puede desarrollar fiebre, tos seca, dolor de garganta, pérdida de olfato y sabor o dolores de cabeza y cuerpo.
Si el sistema inmune no contrarresta el SARS-CoV-2 durante esta fase inicial, el virus baja por la tráquea para atacar los pulmones, donde puede volverse mortal. Las ramas más delgadas y distantes del árbol respiratorio del pulmón terminan en pequeños sacos de aire llamados alvéolos, cada uno revestido por una sola capa de células que también son ricas en receptores ACE2.
Normalmente, el oxígeno cruza los alvéolos hacia los capilares, pequeños vasos sanguíneos que se encuentran al lado de los sacos aéreos; El oxígeno se transporta al resto del cuerpo. Pero a medida que el sistema inmunitario lucha con el invasor, la batalla misma interrumpe esta saludable transferencia de oxígeno. Los glóbulos blancos de primera línea liberan moléculas inflamatorias llamadas quimiocinas, que a su vez convocan más células inmunes que atacan y matan a las células infectadas por virus, dejando un guisado de líquido y células muertas, pus, detrás. Esta es la patología subyacente de la neumonía, con sus síntomas correspondientes: tos; fiebre; y respiración rápida y superficial (ver gráfico). Algunos pacientes con COVID-19 se recuperan, a veces sin más apoyo que el oxígeno inhalado a través de las puntas nasales.
Pero otros se deterioran, a menudo de manera bastante repentina, desarrollando una afección llamada síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Los niveles de oxígeno en su sangre caen en picado y luchan cada vez más para respirar. En los rayos X y las tomografías computarizadas, sus pulmones están plagados de opacidades blancas donde debería estar el espacio negro, el aire. Comúnmente, estos pacientes terminan en ventiladores. Muchos mueren Las autopsias muestran que sus alvéolos se llenaron de líquido, glóbulos blancos, moco y los detritos de las células pulmonares destruidas.
En casos graves, el SARS-CoV-2 aterriza en los pulmones y puede causar daños profundos allí. Pero el virus, o la respuesta del cuerpo al mismo, puede dañar muchos otros órganos. Los científicos apenas comienzan a investigar el alcance y la naturaleza de ese daño.
Algunos médicos sospechan que la fuerza impulsora en las trayectorias descendentes de muchos pacientes gravemente enfermos es una reacción exagerada desastrosa del sistema inmunitario conocida como "tormenta de citoquinas", que se sabe que desencadenan otras infecciones virales. Las citocinas son moléculas de señalización química que guían una respuesta inmune saludable; pero en una tormenta de citoquinas, los niveles de ciertas citocinas se elevan mucho más allá de lo que se necesita, y las células inmunes comienzan a atacar tejidos sanos. Los vasos sanguíneos gotean, la presión sanguínea baja, se forman coágulos y puede producirse una falla catastrófica de los órganos.
Algunos estudios han demostrado niveles elevados de estas citocinas inductoras de inflamación en la sangre de pacientes hospitalizados con COVID-19.
"La verdadera morbilidad y mortalidad de esta enfermedad probablemente se deba a esta respuesta inflamatoria desproporcionada al virus", dice Jamie Garfield, un neumólogo que atiende a pacientes con COVID-19 en el Hospital de la Universidad de Temple.
Pero otros no están convencidos. "Parece que ha habido un movimiento rápido para asociar COVID-19 con estos estados hiperinflamatorios. Realmente no he visto datos convincentes de que ese sea el caso ”, dice Joseph Levitt, médico de cuidados críticos pulmonares de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
También le preocupa que los esfuerzos para amortiguar una respuesta de citoquinas puedan ser contraproducentes. Varios fármacos dirigidos a citocinas específicas se encuentran en ensayos clínicos en pacientes con COVID-19. Pero Levitt teme que esas drogas puedan suprimir la respuesta inmune que el cuerpo necesita para combatir el virus.
"Existe un riesgo real de que permitamos una mayor replicación viral", dice Levitt.
Mientras tanto, otros científicos se están concentrando en un sistema de órganos completamente diferente que, según dicen, está impulsando el rápido deterioro de algunos pacientes: el corazón y los vasos sanguíneos.
En Brescia, Italia, una mujer de 53 años entró en la sala de emergencias de su hospital local con todos los síntomas clásicos de un ataque cardíaco, incluidos signos reveladores en su electrocardiograma y niveles altos de un marcador sanguíneo que sugieren músculos cardíacos dañados. Otras pruebas mostraron hinchazón y cicatrización cardíacas, y un ventrículo izquierdo, normalmente la cámara central del corazón, tan débil que solo podía bombear un tercio de su cantidad normal de sangre. Pero cuando los médicos inyectaron tinte en las arterias coronarias, buscando el bloqueo que significa un ataque cardíaco, no encontraron ninguno. Otra prueba reveló por qué: la mujer tenía COVID-19.
La forma en que el virus ataca el corazón y los vasos sanguíneos es un misterio, pero docenas de preimpresiones y documentos atestiguan que dicho daño es común. Un artículo del 25 de marzo en JAMA Cardiology documentó el daño cardíaco en casi el 20% de los pacientes de 416 hospitalizados por COVID-19 en Wuhan, China. En otro estudio de Wuhan, el 44% de los 138 pacientes hospitalizados tenían arritmias.
La interrupción parece extenderse a la sangre misma. Entre 184 pacientes con COVID-19 en una UCI holandesa, el 38% tenía sangre que coagulaba de manera anormal y casi un tercio ya tenía coágulos, según un artículo del 10 de abril en Thrombosis Research . Los coágulos de sangre pueden separarse y aterrizar en los pulmones, bloqueando arterias vitales, una condición conocida como embolia pulmonar, que según los informes ha matado a pacientes con COVID-19. Los coágulos de las arterias también pueden alojarse en el cerebro y causar un derrame cerebral. Muchos pacientes tienen niveles "drásticamente" altos de dímero D, un subproducto de los coágulos sanguíneos, dice Behnood Bikdeli, becario de medicina cardiovascular en el Centro Médico de la Universidad de Columbia.
"Cuanto más miramos, más probable es que los coágulos de sangre sean un jugador importante en la gravedad y mortalidad de la enfermedad por COVID-19", dice Bikdeli.
La infección también puede conducir a la constricción de los vasos sanguíneos. Están surgiendo informes de isquemia en los dedos de manos y pies, una reducción en el flujo sanguíneo que puede provocar hinchazón, dolor en los dedos y muerte de los tejidos.
En los pulmones, la constricción de los vasos sanguíneos podría ayudar a explicar los informes anecdóticos de un fenómeno desconcertante observado en la neumonía causada por COVID-19: algunos pacientes tienen niveles extremadamente bajos de oxígeno en la sangre y, sin embargo, no respiran con dificultad. Es posible que en algunas etapas de la enfermedad, el virus altere el delicado equilibrio de las hormonas que ayudan a regular la presión arterial y constriñe los vasos sanguíneos que van a los pulmones. Por lo tanto, el consumo de oxígeno se ve impedido por los vasos sanguíneos constreñidos, en lugar de por alvéolos obstruidos. "Una teoría es que el virus afecta la biología vascular y es por eso que vemos estos niveles de oxígeno realmente bajos", dice Levitt.
Si COVID-19 se dirige a los vasos sanguíneos, eso también podría ayudar a explicar por qué los pacientes con daño preexistente a esos vasos, por ejemplo por diabetes y presión arterial alta, enfrentan un mayor riesgo de enfermedad grave. Datos recientes de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) sobre pacientes hospitalizados en 14 estados de EE. UU. Encontraron que aproximadamente un tercio tenía enfermedad pulmonar crónica, pero casi la misma tenía diabetes, y la mitad tenía presión arterial alta preexistente.
Mangalmurti dice que se ha "sorprendido por el hecho de que no tenemos una gran cantidad de asmáticos" o pacientes con otras enfermedades respiratorias en la UCI de HUP. "Nos sorprende que los factores de riesgo parezcan ser vasculares: diabetes, obesidad, edad, hipertensión".
Los científicos están luchando por comprender exactamente qué causa el daño cardiovascular. El virus puede atacar directamente el revestimiento del corazón y los vasos sanguíneos, que, como la nariz y los alvéolos, son ricos en receptores ACE2. O tal vez la falta de oxígeno, debido al caos en los pulmones, daña los vasos sanguíneos. O una tormenta de citoquinas podría devastar el corazón como lo hace con otros órganos.
"Todavía estamos al principio", dice Krumholz. "Realmente no entendemos quién es vulnerable, por qué algunas personas se ven afectadas tan severamente, por qué aparece tan rápidamente ... y por qué es tan difícil [para algunos] recuperarse".
Los temores mundiales de escasez de ventiladores por insuficiencia pulmonar han recibido mucha atención. No es tan difícil para otro tipo de equipo: máquinas de diálisis. "Si estas personas no están muriendo de insuficiencia pulmonar, están muriendo de insuficiencia renal", dice la neuróloga Jennifer Frontera del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York, que ha tratado a miles de pacientes con COVID-19. Su hospital está desarrollando un protocolo de diálisis con diferentes máquinas para ayudar a pacientes adicionales. La necesidad de diálisis puede deberse a que los riñones, abundantemente dotados de receptores ACE2, presentan otro objetivo viral.
Según una preimpresión, el 27% de 85 pacientes hospitalizados en Wuhan tenían insuficiencia renal. Otro informó que el 59% de casi 200 pacientes hospitalizados con COVID-19 en las provincias chinas de Hubei y Sichuan tenían proteínas y sangre en la orina, lo que sugiere daño renal. Las personas con lesión renal aguda (IRA) tenían más de cinco veces más probabilidades de morir que los pacientes con COVID-19 sin ella, informó la misma preimpresión china.
“El pulmón es la zona de batalla principal. Pero una fracción del virus posiblemente ataca el riñón. Y como en el campo de batalla real, si dos lugares están siendo atacados al mismo tiempo, cada uno empeora ", dice Hongbo Jia, neurocientífico del Instituto Suzhou de Ingeniería y Tecnología Biomédica de la Academia de Ciencias de China y coautor de eso. estudiar.
Las partículas virales se identificaron en micrografías electrónicas de riñones de autopsias en un estudio, lo que sugiere un ataque viral directo. Pero la lesión renal también puede ser un daño colateral. Los ventiladores aumentan el riesgo de daño renal, al igual que los medicamentos antivirales, incluido remdesivir, que se está implementando experimentalmente en pacientes con COVID-19. Las tormentas de citoquinas también pueden reducir drásticamente el flujo sanguíneo al riñón, causando daños a menudo fatales. Y las enfermedades preexistentes como la diabetes pueden aumentar el riesgo de AKI. "Hay un grupo completo de personas que ya tienen alguna enfermedad renal crónica que tienen un mayor riesgo de lesión renal aguda", dice Suzanne Watnick, directora médica de los Centros del Riñón del Noroeste.
Otro conjunto sorprendente de síntomas en pacientes con COVID-19 se centra en el cerebro y el sistema nervioso central. Frontera dice que se necesitan neurólogos para evaluar del 5% al ??10% de los pacientes con coronavirus en su hospital. Pero ella dice que "es probablemente una gran subestimación" del número cuyos cerebros están luchando, especialmente porque muchos están sedados y con ventiladores.
Frontera ha visto pacientes con encefalitis inflamatoria cerebral, con convulsiones y con una "tormenta simpática", una hiperreacción del sistema nervioso simpático que causa síntomas similares a las convulsiones y es más común después de una lesión cerebral traumática. Algunas personas con COVID-19 pierden brevemente el conocimiento. Otros tienen trazos. Muchos informan haber perdido el sentido del olfato. Y Frontera y otros se preguntan si en algunos casos, la infección deprime el reflejo del tronco encefálico que detecta la falta de oxígeno. Esta es otra explicación para las observaciones anecdóticas de que algunos pacientes no respiran a pesar de los niveles peligrosamente bajos de oxígeno en la sangre.
Los receptores ACE2 están presentes en la corteza neural y el tronco encefálico, dice Robert Stevens, médico de cuidados intensivos de Johns Hopkins Medicine. Pero no se sabe en qué circunstancias el virus penetra en el cerebro e interactúa con estos receptores. Dicho esto, el coronavirus detrás de la epidemia del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) de 2003, primo cercano del culpable actual, podría infiltrarse en las neuronas y, a veces, causar encefalitis. El 3 de abril, un estudio de caso en el International Journal of Infectious Diseases , de un equipo en Japón, informó sobre rastros de nuevo coronavirus en el líquido cefalorraquídeo de un paciente con COVID-19 que desarrolló meningitis y encefalitis, lo que sugiere que también puede penetrar sistema nervioso central.
Pero otros factores podrían estar dañando el cerebro. Por ejemplo, una tormenta de citoquinas podría causar inflamación cerebral, y la tendencia exagerada de la sangre a coagularse podría desencadenar accidentes cerebrovasculares. El desafío ahora es pasar de la conjetura a la confianza, en un momento en que el personal se enfoca en salvar vidas, e incluso las evaluaciones neurológicas como inducir el reflejo nauseoso o transportar pacientes para escáneres cerebrales corren el riesgo de propagar el virus.
El mes pasado, Sherry Chou, neuróloga del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh, comenzó a organizar un consorcio mundial que ahora incluye 50 centros para extraer datos neurológicos de la atención que los pacientes ya reciben. Los objetivos iniciales son simples: identificar la prevalencia de complicaciones neurológicas en pacientes hospitalizados y documentar cómo les va. A más largo plazo, Chou y sus colegas esperan reunir escáneres, pruebas de laboratorio y otros datos para comprender mejor el impacto del virus en el sistema nervioso, incluido el cerebro.
Chou especula sobre una posible ruta de invasión: a través de la nariz, luego hacia arriba y a través del bulbo olfativo, explicando informes de pérdida de olfato, que se conecta con el cerebro. "Es una teoría que suena bien", dice ella. "Realmente tenemos que ir y demostrar eso".
La mayoría de los síntomas neurológicos "se informan de colega a colega de boca en boca", agrega Chou. "No creo que nadie, y ciertamente yo no, pueda decir que somos expertos".
A principios de marzo, una mujer de Michigan de 71 años regresó de un crucero por el río Nilo con diarrea sanguinolenta, vómitos y dolor abdominal. Inicialmente, los médicos sospechaban que tenía un virus estomacal común, como Salmonella . Pero después de que ella tuvo tos, los médicos tomaron un hisopo nasal y la encontraron positiva para el nuevo coronavirus. Una muestra de heces positiva para ARN viral, así como los signos de lesión de colon observados en una endoscopia, señalaron una infección gastrointestinal (GI) con el coronavirus, según un artículo publicado en línea en The American Journal of Gastroenterology ( AJG ).
Su caso se suma a una creciente evidencia que sugiere que el nuevo coronavirus, como su primo SARS, puede infectar el revestimiento del tracto digestivo inferior, donde abundan los receptores cruciales de ACE2. Se ha encontrado ARN viral en hasta el 53% de las muestras de heces de los pacientes muestreados. Y en un artículo en prensa en Gastroenterología , un equipo chino informó del hallazgo de la cáscara de proteína del virus en las células gástricas, duodenales, y rectal en las biopsias de un paciente COVID-19. "Creo que probablemente se replica en el tracto gastrointestinal", dice Mary Estes, viróloga del Baylor College of Medicine.
Informes recientes sugieren que hasta la mitad de los pacientes, con un promedio de alrededor del 20% entre los estudios, experimentan diarrea, dice Brennan Spiegel del Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles, co-editor en jefe de AJG . Los síntomas gastrointestinales no están en la lista de síntomas de COVID-19 de los CDC, lo que podría causar que algunos casos de COVID-19 no sean detectados, dicen Spiegel y otros. "Si tiene fiebre y diarrea principalmente, no se le harán pruebas para detectar COVID", dice Douglas Corley, de Kaiser Permanente, California del Norte, coeditor de Gastroenterología .
La presencia de virus en el tracto gastrointestinal aumenta la inquietante posibilidad de que pueda transmitirse a través de las heces. Pero aún no está claro si las heces contienen virus infecciosos vivos, no solo ARN y proteínas. Hasta la fecha, "No tenemos evidencia" de que la transmisión fecal sea importante, dice el experto en coronavirus Stanley Perlman de la Universidad de Iowa. Los CDC dicen que, según las experiencias con el SARS y con el virus que causa el síndrome respiratorio del Medio Oriente, otro primo peligroso del nuevo coronavirus, el riesgo de transmisión fecal es probablemente bajo.
Los intestinos no son el final de la marcha de la enfermedad a través del cuerpo. Por ejemplo, hasta un tercio de los pacientes hospitalizados desarrollan conjuntivitis (ojos rosados ??y llorosos), aunque no está claro si el virus invade directamente el ojo. Otros informes sugieren daño hepático: más de la mitad de los pacientes con COVID-19 hospitalizados en dos centros chinos tenían niveles elevados de enzimas que indicaban lesiones en el hígado o los conductos biliares, según dos preimpresiones. Pero varios expertos le dijeron a Science que la invasión viral directa probablemente no sea la culpable. Dicen que otros eventos en un cuerpo defectuoso, como las drogas o un sistema inmune en sobremarcha, es más probable que causen daño hepático.
Este mapa de la devastación que COVID-19 puede infligir en el cuerpo todavía es solo un boceto. Tomará años de minuciosa investigación para agudizar la imagen de su alcance, y la cascada de efectos cardiovasculares e inmunológicos que podría poner en marcha. A medida que la ciencia avanza, desde sondear tejidos bajo microscopios hasta probar medicamentos en pacientes, la esperanza es que los tratamientos sean más astutos que el virus que ha detenido al mundo en su camino.
