El coronavirus se cuela en las células a través de un receptor clave: ¿opción terapéutica?

Tres compañías farmacéuticas están trabajando en dos medicamentos relacionados con ACE2, cada uno trabajando con el receptor de formas diametralmente opuestas.

Medicina y Salud Pública

    El coronavirus se cuela en las células a través de un receptor clave: ¿opción terapéutica?

    Publicado en StatNews

    principios de hace 20 años, cuando atacó un coronavirus diferente, Michael Farzan y su equipo descubrieron cómo se estaba introduciendo en las células humanas: atacando un receptor específico llamado ACE2 que se encuentra en ciertas células.

    Durante el brote de coronavirus novedoso en curso de este año, ese receptor ha atraído nueva atención como un objetivo potencial para las compañías farmacéuticas porque parece ofrecer también un pomo de la puerta celular para este coronavirus.

    Farzan, un virólogo del campus de Scripps Research Institute en Florida, y otros expertos creen que los tratamientos dirigidos a ACE2, o la enzima convertidora de angiotensina-2, podrían ser la clave para desbloquear una vacuna de coronavirus o un tratamiento para Covid-19. El trabajo dirigido al receptor es una vía entre docenas que las compañías biotecnológicas y farmacéuticas están explorando mientras compiten por encontrar medicamentos que puedan ayudar a controlar la pandemia.

    Tres compañías farmacéuticas están trabajando en dos medicamentos relacionados con ACE2, cada uno trabajando con el receptor de formas diametralmente opuestas. Apeiron Biologics, una compañía con sede en Austria, está tratando de ofrecerle al virus más ACE2 para unirse, con la esperanza de que la inundación confunda el virus. Alnylam Pharmaceuticals y Vir Biotechnology están tratando de ofrecerle menos, pensando que tendrá dificultades para aferrarse al cuerpo con menos a los que unirse.

    Apeiron espera tener resultados de su último ensayo clínico a fines del otoño. El programa ACE2 de Alnylam está mucho más lejos de la realidad; la compañía no espera tener algo que pueda probar en humanos durante varios meses más.

    En una persona sana, el receptor ACE2 corta dos formas de una proteína llamada angiotensina para mantener estable la presión arterial, entre otras cosas. El SARS y el nuevo coronavirus, sin embargo, usan el receptor para infiltrarse en las células, según un artículo publicado en marzo en Cell . El virus puede adherirse a ACE2 y colarse dentro, replicarse dentro de la célula y luego causar estragos en todo el cuerpo.

    Normalmente, ACE2 se encuentra en las células pulmonares, renales, cardíacas y intestinales. Pero los científicos encontraron recientemente receptores ACE2 en las células en las narices de las personas, un momento “aha” para personas como Farzen que habían estudiado el virus del SARS de la era 2003.

    "Nunca estuvo del todo claro cómo el virus traficaba hasta el tracto respiratorio inferior para provocar esta horrible neumonía", dijo.

    Comprender cómo el nuevo coronavirus explota ACE2 es una información poderosa, pero los científicos no han acordado lo que significa en última instancia. Recientemente, en marzo, se pensaba que más ACE2 era un factor de riesgo para las personas con Covid-19. El ministerio de salud francés incluso advirtió contra la prescripción de antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno porque se cree que esos medicamentos aumentan la cantidad de receptores ACE2 en las células.

    Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud y la Agencia Europea de Medicamentos se negaron a hacer advertencias similares, citando la falta de evidencia. Y algunos científicos y compañías farmacéuticas sospechan que agregar más ACE2 al cuerpo podría distraer el virus y ayudar a los pacientes.

    Esperan que el uso de una versión flotante de enzima, en lugar de las que se adhieren a las células, pueda engañar a muchos de los virus dentro del cuerpo de una persona. Si el virus se une al medicamento en lugar de a las células, no puede replicarse y propagarse.

    “Como me gusta decir, 'Es el virus, estúpido'. Detenga el virus para detener la enfermedad ", dijo Farzan, quien no está involucrado con Apeiron, Alnylam o Vir.

    Apeiron comenzó a desarrollar su tratamiento experimental dirigido a ACE2 a mediados de la década de 2000, después del primer brote de SARS. En 2010, autorizó el medicamento a GSK por aproximadamente $ 17 millones.

    La compañía farmacéutica más grande lo puso en ensayos clínicos para el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la lesión pulmonar aguda, pero decidió suspender el programa a mediados del año pasado, junto con otros 10 programas centrados en enfermedades respiratorias. Apeiron recuperó los derechos de la droga.

    “Estábamos sentados allí pensando, 'OK, ¿qué deberíamos hacer con esto?' Y de repente este virus comenzó ", dijo el CEO de Apeiron, Peter Llewellyn-Davies.

    Debido a que GSK ya había realizado ensayos clínicos en humanos para demostrar que el medicamento era seguro, Apeiron pudo establecer rápidamente otro ensayo en 11 sitios en toda Europa. La compañía espera reclutar a unos 200 pacientes, que recibirán dos tratamientos por día en el transcurso de una semana.

    Apeiron está tratando de prepararse para el mejor de los casos: que su medicamento realmente funcione para personas con Covid-19. La compañía ha pedido a su fabricante que gane lo suficiente para superar la prueba actual; Durante las próximas semanas, dijo Llewellyn-Davies, analizará cuánta demanda podría necesitar anticipar en caso de que los resultados de la prueba sean buenos.

    Pero Apeiron probablemente no podrá llevar el medicamento al mercado por sí solo.

    "Probablemente necesitaremos un socio farmacéutico para hacer esto", reconoció Llewellyn-Davies. "Ciertamente vale la pena entrar en negociaciones lo antes posible porque, ya sabes, las cosas pueden suceder muy, muy rápidamente".

    Alnylam y Vir están adoptando un enfoque completamente diferente. Los productos de Alnylam se basan en una técnica conocida como interferencia de ARN, a través de la cual los científicos usan hebras de material genético para silenciar los genes que causan enfermedades.

    Normalmente, silencian una proteína que está causando una enfermedad porque hay demasiada en el cuerpo o está mutada. En este caso, sin embargo, esperan usar la técnica para silenciar el receptor ACE2. Alnylam cree que sin el receptor al que unirse, el virus no podrá ingresar.

    Este enfoque de "factor anfitrión" es más indirecto que un medicamento típico. Técnicamente, el tratamiento de Alnylam y Vir no le hará nada al virus en sí. Todavía entrará en el cuerpo si las personas entran en contacto con él, pero no tendrá tantas oportunidades para invadir las células de las personas. Si no puede entrar en las células de las personas, no puede sobrevivir y propagarse.

    "Hay otros antivirales que actúan sobre los factores del huésped", señaló el CEO de Alnylam, John Maraganore, citando interferón, una versión sintética de una proteína que se ha convertido en un tratamiento para la hepatitis C y la esclerosis múltiple. "En la historia del desarrollo de antivirales, los factores del huésped [dirigidos] son ??una estrategia establecida".

    Pero como señaló Maraganore, hay grandes preguntas sobre si derribar ACE2, incluso temporalmente, podría tener consecuencias no deseadas. Los niveles de angiotensina pueden regular la presión arterial de una persona y comenzar (o detener) los procesos inflamatorios.

    “Es muy, muy complicado. Y tengo que decir que la humanidad no tiene una comprensión clara del papel de [ACE2] ”, dijo Farzen.

    Incluso si el medicamento es seguro, llevarlo a donde debe estar para tener un efecto podría ser otro desafío.

    Entregar medicamentos basados ??en ARN en cualquier lugar que no sea el hígado ha sido un desafío permanente, señaló Jim McSwiggen, un consultor de biotecnología que ha trabajado para varias empresas de ARN, y que fue uno de los tres coinventores de una patente presentada a principios de la década de 2000 en un forma de utilizar la interferencia de ARN para tratar el SARS.

    En este caso, dijo McSwiggen, podría haber una manera de poner hebras de ARN en burbujas de grasa. Los pacientes podrían inhalarlos potencialmente como un polvo seco.

    "No sé qué tan pequeñas deberían ser las partículas para llegar a la parte más profunda de los pulmones", dijo. “Pero hay muchas personas que piensan en la administración de medicamentos al pulmón. Así que estoy seguro de que hay personas que pueden venir y resolver ese problema ".

    Alnylam cree que tiene una solución a ese problema; ya ha realizado algunos estudios en animales sobre una forma de llevar sus medicamentos a los pulmones para otras indicaciones.

    Pero Farzen dijo que era escéptico de que el enfoque de Alnylam y Vir sea el correcto, ciertamente al principio. “Tienen un martillo e intentaron encontrar un clavo. Pero el clavo no es un buen clavo aquí ”, dijo.

    Maraganore señaló que el programa ACE2 es solo uno de los programas Covid-19 en los que Alnylam y Vir están trabajando; Uno de sus otros esfuerzos utilizaría la interferencia de ARN para atacar el virus directamente.

    Y Maraganore también dijo que esperaba que toda la atención que ahora se presta a ACE2 y otros programas antivirales continúe incluso después de que haya pasado lo peor de la pandemia.

    "Tenemos mucho ADD social en lo que respecta al trabajo que hacemos en antivirales", dijo. “Tenemos una tendencia como sociedad a, ya sabes, lanzar estos grandes esfuerzos en el momento de una crisis de salud pública.

    "Cuando la crisis de salud pública desaparece, todos lo minimizamos y no trabajamos en eso, lo ignoramos o lo descartamos", dijo Maraganore. "Y a veces, tienes que ser golpeado por un dos por cuatro como esta pandemia actual para darte cuenta de que es una muy mala idea".

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