Piezas clave en el desarrollo de la hidradenitis supurativa

La hidradenitis supurativa (HS) es una enfermedad inflamatoria del folículo pilosebáceo que se caracteriza por la aparición de lesiones dolorosas o supurantes recurrentes en las áreas del cuerpo donde se encuentran glándulas aprocrinas. Las lesiones agudas comunes son nódulos, abscesos o fistulas en la axila y/o la ingle que pueden aparecer rápidamente, y en ocasiones puede presentarse en conjunto con fiebre.


Piezas clave en el desarrollo de la hidradenitis supurativa

Dra. María Juliana Carroll
Agencia Latina de Noticias de Medicina y Salud Pública

La hidradenitis supurativa (HS) es una enfermedad inflamatoria del folículo pilosebáceo que se caracteriza por la aparición de lesiones dolorosas o supurantes recurrentes en las áreas del cuerpo donde se encuentran glándulas aprocrinas. Las lesiones agudas comunes son nódulos, abscesos o fistulas en la axila y/o la ingle que pueden aparecer rápidamente, y en ocasiones puede presentarse en conjunto con fiebre. Tras curar, dejan cicatrices y tractos fibrosos. La duración promedio de las lesiones de la HS es de 6.9 días. La frecuencia puede variar, con una mediana de dos abscesos por mes. A medida que la enfermedad avanza, las lesiones pueden ser más frecuentes.  Los nódulos o abscesos pueden estallar en la dermis y generar cordones palpables y túneles dérmicos supurativos.

El curso clínico de la enfermedad no es claro, y no se conoce aún qué condiciones predisponen a la progresión. La gravedad de la enfermedad puede clasificarse utilizando el sistema de estatificación Hurley. La inflamación persistente ocasiona nódulos y túneles dérmicos, supuración constante y cicatrización hipertrófica.

Epidemiologia

La HS es más frecuente en mujeres que en hombres con una relación de 3:1.3. Comúnmente se presenta en el momento de la menarquia y algunas pacientes informan brotes con su ciclo menstrual, lo que sugiere un papel destacado de las hormonas en la patogénesis. Sin embargo, no se han detectado anormalidades en las hormonas circulantes, y la mayoría de los estudios no encuentran diferencias biológicamente significativas. Por lo tanto, se considera que este efecto puede deberse a una mayor sensibilidad hormonal de las glándulas apocrinas.

La HS no se considera una infección clásica. Los cultivos bacterianos de las lesiones revelan en su mayoría comensales normales de la piel, principalmente especies de estafilococos coagulasa negativo, especies de corynebacterium y anaerobios. Los antibióticos se utilizan como tratamiento para disminuir la carga bacteriana, y como agentes antiinflamatorios, en lugar de por su mecanismo de acción antibacteriano.

Múltiples estudios epidemiológicos de HS, han descubierto una asociación con el tabaquismo (hasta el 90% de los pacientes han fumado cigarrillo). No es clara la  forma exacta en que los cigarrillos contribuyen a la patogénesis, se ha descubierto que la nicotina genera efectos que podrían ser patógenos, incluyendo quimiotaxis de neutrófilos, producción de citocinas inflamatorias por queratinocitos, inducción de hiperplasia epidérmica y disminución de la regulación de péptidos antimicrobianos como la beta-defensina. Sin embargo, dejar de fumar no siempre se resuelve actividad de la enfermedad, quizás debido a los múltiples factores de riesgo y comorbilidades asociadas con HS.

La HS presenta un componente genético importante, un tercio de los pacientes con HS informan antecedentes familiares positivos de HS, y los estudios han indicado un modo de herencia autosómico dominante. Se identificaron mutaciones en los genes del complejo de gammasecretasa, los pacientes HS que presentan esta mutación presentan un fenotipo clínico más extenso. Otro factor de susceptibilidad genético que puede desarrollar un fenotipo más severo, es la presencia de más de 6 copias de la beta-defensina

Fisiopatología

  • Contribución del sistema inmune
  • Se ha sugerido una desregulación del sistema inmune cutáneo y sistémico, sin embargo, las contribuciones de los sistemas inmune innato y adaptativo no son claras. Existe evidencia de activación del sistema inmune cutáneo innato en la HS. Ensayos han encontrado Infiltrado celular inflamatorio mixto y activación inflamatoria en la epidermis en pacientes con HS. La regulación de péptidos antimicrobianos (catelicidinas, beta defensivas y proteínas S100) se ha encontrado alterada en pacientes con HS, esta se considera una de las primeras líneas de defensa contra las bacterias.

    Una revisión sistemática realizada por Kelly et al. incluyo múltiples estudios que compararon la expresión de citoquinas inflamatorias en la piel con lesiones de HS y una piel sana. Como resultado, las citocinas que muestran un aumento constante en las lesiones de HS incluyen: factor de necrosis tumoral (TNFa) , IL-1b, IL-8, IL-10, IL-17, IL-20, IL-22 e IL-23. En diferentes estudios, interferón gamma (IFNG) aumentó y disminuyó. Los queratinocitos foliculares de la HS estimulados in vitro secretaron más IL-1b, IP-10 y quimiocina CCL5. La piel perilesional y lesional de pacientes con HS mostró aumento de células T CD4 productoras de IL-17 e IFNG, pero no células T secretoras de IL-22.

    El rol del sistema inmune sistémico no se encuentra bien caracterizado. La proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular (VSG) se encontraron elevadas en la mayoría de los estudios. También se ha demostrado un aumento de la IgE. Estudios que han medido las citoquinas inflamatorias en suero de pacientes con HS mostraron elevación de (TNFa) e IL-17. Un reciente estudio de proteómica en suero reveló que 54 proteínas se expresaron significativamente en los sueros de pacientes con HS, y las 4 proteínas con regulación positiva superior fueron LTA4H, FSH, LH y HCG. También se ha visto un aumento de IL-17A, IL-22 y células T CD4 circulantes en pacientes con HS.

    Se han llevado a cabo ensayos clínicos con agentes anti-FNT, anti-IL-1 y anti-IL-23. El tratamiento con adalimumab mostro una reducción del 50% de los nódulos inflamatorios en aproximadamente el 45% de los pacientes con HS moderada y severa, sugiriendo que el TNF es un mediador inflamatorio importante en HS. Los productos biológicos anti-IL-1 y anti-IL-23 solo mostraron una mejoría en un subconjunto de pacientes.

    2. Propuesta de una enfermedad integrada

    Se desconoce como comienza o progresa la HS, debido a la naturaleza episódica de las lesiones agudas de HS y la progresión en algunos pacientes a una enfermedad más grave, es posible que haya una fase de inicio cutáneo que posteriormente se convierta en una fase inflamatoria crónica. Se cree que la HS afecta de manera primaria la unidad pilosebácea apocrina, generando una oclusión folicular subclínica con secreción continua de la glándula que conduce a la formación de quistes perifoliculares y al atrapamiento de bacterias comensales.  De manera eventual ocurre una ruptura del quiste en la dermis, produciendo activación del sistema inmune cutáneo innato y luego un reclutamiento del sistema inmune sistémico.

    2.1 Mutaciones de perdida de función gammasecretasa.

    La gammasecretasa es un complejo de proteasa responsable de la escisión proteica intramembrana de muchos sustratos. La subunidad de nicastrina de la gammasecretasa se encuentra mutada en algunos de los pacientes con HS, lo que conlleva a la pérdida de la función de la misma. La eliminación in vitro de nicastrina regula la proliferación y diferenciación de los queratinocitos a través de las vías de señalización Notch y PI3K/AKT. Los ensayos actuales in vitro no admiten que la señalización deficiente de Notch sea la explicación completa de las mutaciones de gammasecretasa.  Un estudio tomo como modelo a ratones genéticamente modificados en los cuales se suprimió la expresión de los genes para  gammasecretasa, como resultado mostraron varias características de la HS como taponamiento infundibular, formación de quistes y desaparición de las glándulas  sebáceas. Sin embargo, la formación de abscesos,  las fistulas y cicatrices estaban ausentes. Como los ratones no tienen glándulas apocrinas, estos modelos son interesantes, pero no son relevantes para la enfermedad HS en humanos. También, no es posible que las mutaciones de gammasecretasa expliquen de forma completa la patogénesis, ya que no se presentan en todos los pacientes con HS.

       2.2 Alteraciones de las glándulas apocrinas

    Una variación en cualquiera de las características de las glándulas apocrinas, como la embriología, la sensibilidad del receptor y las secreciones, podría colaborar a la patogénesis de la enfermedad.  Estas glándulas tienen receptores de andrógenos, receptores beta-adrenérgicos, receptores de purinas, receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y receptores de estrógeno débilmente expresados. La secreción apocrina contiene principalmente  proteínas, lípidos y esteroides. Estos productos son degradados por bacterias comensales en el microbioma del folículo piloso, para producir sustancias odoríferas como 3-metil-3-sulfanilhexan-1-ol. El volumen y la composición de la secreción apocrina pueden estar genéticamente determinados por el gen ABCC11. Este gen se hereda de forma mendeliana. En el genotipo recesivo, la proteína ABCC11 producida está destinada a la ubiquinación y la degradación proteasómica, en lugar de ser capaz de procesar el sustrato de la glándula apocrina.  Se especula que el genotipo AA recesivo es protector para HS, sin embargo justifica una mayor investigación.

    2.3 Papel del sistema inmunitario cutáneo.

    La activación del sistema inmune innato cutáneo en la HS podría estar mediada por el microbioma dérmico procedente del quiste lleno de secreción apocrina.  Las especies de estafilococos y cianobacterias producen lipoproteínas que activan los receptores TLR2, estos receptores aumentan las células presentadoras de antígeno en las lesiones de HS.  Las células presentadoras de antígeno responden a la activación liberando citocinas proinflamatorias como TNF, IL-12 e IL- 23, que activan las células Th17 y los queratinocitos.  El sistema inmune innato interpreta la presencia bacteriana como un organismo "extraño" que necesita ser eliminado y genera una respuesta inmune incrementada.

    El rol de los queratinocitos en la HS no está bien definido. Se ha sugerido que las respuestas anormal de queratinocitos foliculares a bacterias, estrés mecánico o desencadenantes ambientales predisponen a la activación inapropiada del sistema inmunitario innato cutáneo. Sin embargo, está pendiente por determinar si estas respuestas de queratinocitos son eventos primarios o secundarios.

    La inflamación cutánea persistente parece generar reclutamiento del sistema inmune sistémico, y podría contribuir a la progresión de la enfermedad. La inflamación crónica no limitada en HS puede ser el resultado de la incapacidad de inhibir la respuesta inflamatoria. Los factores que pueden estar involucrados incluyen la persistencia de biopelículas dérmicas en los túneles epitelizados y la presencia de monocitos que no pueden responder completamente a la respuesta inflamatoria. También hay un aumento relativo de las células Th17 locales y circulantes. Estos factores favorecen la activación continua y excesiva del sistema inmunitario cutáneo y dan como resultado un fallo en la restauración de la homeostasis.

    Una hipótesis nueve sugiere un papel importante de la iL-6 en la patogénesis de la HS. Un aumento de la IL-6 conlleva a muchos síntomas que se ven en HS. También se ha visto relacionada con una reducción en la albúmina, la transferrina y el zinc. Puede causar dolor, depresión y artritis inflamatoria, que a menudo se evidencian en los pacientes con HS.


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