El medicamento a menudo se combina con el antibiótico azitromicina, que según algunos estudios también tiene efectos antivirales.
Publicado en Science
El 19 de marzo, cuando gran parte de los Estados Unidos cerró para contener el nuevo coronavirus, el cardiólogo genético Michael Ackerman y su esposa manejaron 7.5 horas para recuperar a su hijo de la universidad. En la radio, escucharon a expertos médicos debatir sobre la cloroquina y la hidroxicloroquina, dos medicamentos antipalúdicos que el presidente Donald Trump acababa de promocionar en una conferencia de prensa , a pesar de que no hay evidencia concluyente de que puedan tratar COVID-19. Un médico en el programa afirmó que los medicamentos han demostrado ser completamente seguros porque se han usado contra la malaria durante décadas y también se usan para domar las células inmunes hiperactivas en el lupus y la artritis reumatoide.
"Me estaba volviendo loco en el auto", recuerda Ackerman. “Mi esposa dijo: 'Cálmate, tranquilízate'”. En la Clínica Mayo, Ackerman trata a pacientes predispuestos a arritmias cardíacas debido a afecciones genéticas. La cloroquina y la hidroxicloroquina, él sabe, tienen un efecto secundario potencialmente fatal: pueden causar un tipo de ritmo cardíaco irregular que a veces conduce a un paro cardíaco. "El efecto secundario es raro, esa es la gran noticia", dice Ackerman. Pero los médicos no pueden decir cuán riesgosos son estos medicamentos para los pacientes gravemente enfermos con COVID-19 según los datos de otros grupos de personas que los han tomado durante décadas. El experto en la radio estaba comparando, "no manzanas con naranjas, sino manzanas con sandías", dice.
Ackerman pronto escuchó otra perspectiva que lo preocupaba: en la batalla contra COVID-19, el riesgo de arritmia era "fuego amigo" que los médicos tendrían que aceptar. Entonces, él y sus colegas redactaron lo que llamaron " orientación urgente " , publicado el 25 de marzo en Mayo Clinic Proceedings , explicando que los médicos pueden prevenir las muertes identificando y monitoreando a las personas con mayor riesgo, y si aparece una arritmia, retirando los medicamentos o tomando otros medidas para estabilizar el corazón.
El tratamiento de las patentes de COVID-19 con hidroxicloroquina, un derivado de la cloroquina que generalmente se cree que tiene efectos secundarios menos graves, se ha convertido en estándar en muchos hospitales. El medicamento a menudo se combina con el antibiótico azitromicina, que según algunos estudios también tiene efectos antivirales. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos autorizó el uso de emergencia de cloroquina e hidroxicloroquina para pacientes con COVID-19. Pero ningún gran ensayo aleatorizado ha demostrado que estos medicamentos, solos o en combinación con azitromicina, sean efectivos contra la enfermedad.
"Nunca se puede hacer ningún riesgo cero", dice Athena Poppas, cardióloga de la Universidad de Brown. "Si se demostró claramente que los beneficios son altos, entonces podríamos correr un riesgo x de muerte súbita", dice, "pero ni siquiera tenemos [evidencia de] beneficio". Tenemos teoría ".
La evidencia del daño potencial de estos medicamentos está comenzando a filtrarse. Un ensayo clínico en Brasil que administró cloroquina y azitromicina a 81 personas hospitalizadas por COVID-19 se detuvo después de que los investigadores encontraron más muertes en el grupo al obtener la dosis más alta de dos dosis , según una preimpresión que el equipo publicó el 16 de abril en medRxiv. Las lecturas de electrocardiografía (EKG) que indican un mayor riesgo de arritmia también fueron más comunes en el grupo de dosis altas. Los investigadores que llevaron a cabo el juicio recibieron amenazas de muerte en las redes sociales, y los medios de comunicación conservadores los acusaron de dar a los pacientes dosis excesivamente altas para untar a propósito la droga.
Un análisis de datos de 368 veteranos estadounidenses tratados por COVID-19, publicado en una preimpresión hoy, encontró que el riesgo de muerte por cualquier causa era mayor para aquellos que recibieron hidroxicloroquina que para quienes no lo recibieron , incluso después de que los investigadores ajustaron el hecho que los pacientes con enfermedad más grave tenían más probabilidades de recibir el medicamento. Y una mujer en Nueva York murió este mes después de que su médico general le recetó hidroxicloroquina y azitromicina por síntomas similares al coronavirus, informó NBC News la semana pasada . (No hay pruebas de que la arritmia inducida por drogas haya causado su muerte, dice Ackerman, "pero huele muy a pescado".) Ahora, los investigadores están tratando de determinar las tasas de este efecto secundario en pacientes con COVID-19 y están instando a un monitoreo cardíaco diligente durante tratamiento.
"Cuando los medios dicen que esto parece ser una droga segura, en ciertos contextos, eso es cierto", dice Wesley Self, médico de emergencias de la Universidad de Vanderbilt que realiza un ensayo clínico de hidroxicloroquina. "Sin embargo, cuando se habla de tratar potencialmente a millones de pacientes, incluso los efectos secundarios raros se vuelven muy importantes".
Los médicos creen que la cloroquina y la hidroxicloroquina podrían ayudar a los pacientes con COVID-19 al inhibir que el coronavirus ingrese a las células y al controlar una reacción exagerada potencialmente mortal del sistema inmunitario del paciente. Pero un pequeño ensayo en Francia que prestó apoyo inicial a la hidroxicloroquina como tratamiento COVID-19 ha sido ampliamente criticado por fallas metodológicas, incluida la falta de asignación al azar de los grupos de estudio. Y los pequeños ensayos posteriores, que incluyen un estudio aleatorizado de 150 pacientes en China , publicado la semana pasada como una preimpresión, no han encontrado evidencia de efectividad.
El potencial de arritmia, mientras tanto, está bien documentado. La cloroquina y la hidroxicloroquina bloquean los canales en las células del músculo cardíaco que controlan el flujo de iones, que gobierna la recarga eléctrica del corazón entre latidos. Los médicos evalúan la capacidad del corazón para recargarse adecuadamente con una lectura de EKG llamada intervalo QT. Si esta fase de actividad eléctrica se prolonga demasiado, más de aproximadamente medio segundo, el corazón puede entrar en un ritmo irregular que puede hacer que deje de latir por completo.
La azitromicina genera inquietud porque también puede bloquear los canales iónicos y modificar el patrón eléctrico del corazón. La razón para agregarla a la hidroxicloroquina es turbia, dicen muchos investigadores. Pero el estudio francés encontró que los pacientes eliminaron el virus más rápido con el cóctel de dos medicamentos que con la hidroxicloroquina sola. "Ese estudio, aunque mal diseñado y realizado, marcó la diferencia", dice Daniel Prieto-Alhambra, farmacoepidemiólogo de la Universidad de Oxford. "La gente comenzó a usar los datos para tomar decisiones".
En una preimpresión publicada el 10 de abril en medRxiv, Prieto-Alhambra y sus colegas buscaron pistas sobre la seguridad de esta combinación en los registros médicos de casi 1 millón de personas en seis países que toman hidroxicloroquina para la artritis reumatoide. Más de 300,000 de ellos también tomaron azitromicina en algún momento para tratar una infección. Los investigadores encontraron que el riesgo de una persona de insuficiencia cardíaca en el mes después de comenzar la hidroxicloroquina era comparable al riesgo de comenzar con otro medicamento común contra la artritis, la sulfasalazina. Pero en el mes después de agregar azitromicina a la hidroxicloroquina, el riesgo de muerte cardiovascular se duplicó con creces.
Y hay razones para pensar que las complicaciones cardíacas serán más comunes en personas con una infección por coronavirus que en aquellas con enfermedad autoinmune, dice Lior Jankelson, un electrofisiólogo cardíaco de la Universidad de Nueva York (NYU). Los pacientes hospitalizados con COVID-19 tienden a ser mayores, y algunos ya están tomando otros medicamentos que pueden extender su intervalo QT. Debido a que las afecciones cardíacas preexistentes parecen aumentar la gravedad de COVID-19, muchos pacientes ya pueden estar en riesgo de arritmia. Y el virus en sí puede atacar muchos órganos , incluidos el corazón y los riñones, un daño que puede aumentar el riesgo de arritmia a medida que el paciente se deteriora.
Jankelson y sus colegas midieron recientemente los cambios en el intervalo QT para 84 pacientes con COVID-19 que recibieron hidroxicloroquina y azitromicina en el Centro Médico Langone de la NYU. Aunque ninguno sufrió un paro cardíaco durante el estudio, el 11% tenía intervalos QT tan prolongados que se los consideraba con alto riesgo de arritmia , informaron los investigadores el 3 de abril en una preimpresión medRxiv. (Ahora están siguiendo esos resultados en un grupo más grande de pacientes con COVID-19). También encontraron que un intervalo QT normal antes de comenzar con los medicamentos no indicaba que una persona evitaría la prolongación peligrosa del QT. En otras palabras, no solo las personas con un riesgo obvio de arritmia pueden desarrollar efectos secundarios cardíacos cuando reciben el cóctel de drogas.
Ese hallazgo sugiere que la vigilancia será clave, dice Jankelson. "Probablemente no recetaría el medicamento si no pudiera asegurar un monitoreo continuo ... [EKG diario]". Muchos hospitales, incluido el de Jankelson, dependen de la telemetría: monitoreo cardíaco continuo al lado de la cama. Y señala que hay varias tecnologías para tomar una lectura de EKG en casa y transmitirla a un médico, aunque no está claro con qué frecuencia se usan para controlar a los pacientes con COVID-19 fuera del hospital.
La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América , el Colegio Americano de Cardiología y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Recomiendan que los pacientes solo reciban cloroquina o hidroxicloroquina en el contexto de un ensayo clínico hasta que haya más evidencia de que los medicamentos son efectivos. La detección y el monitoreo cuidadosos son comunes en tales ensayos. Por ejemplo, un estudio de 510 pacientes de hidroxicloroquina conocido como ORCHID, financiado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de EE. UU., Excluye a los pacientes con COVID-19 que tienen un intervalo QT anormalmente largo, tienen antecedentes de una condición que prolonga QT, o tomar medicamentos potencialmente prolongadores de QT.
"Pasamos innumerables horas pensando en cómo monitoreamos todo esto de manera segura en el contexto de la investigación clínica", dice Matthew Semler, médico de cuidados críticos de Vanderbilt que, con Self y otros, ayudó a diseñar el protocolo de ORCHID.
"Y, sin embargo, se plantean los mismos beneficios y riesgos ... como parte de la práctica clínica, y eso esencialmente no tiene regulación, y es muy variable".
La situación actual con la hidroxicloroquina "es exactamente lo que intentamos y evitamos en medicina: a cientos de miles de pacientes se les administra este medicamento fuera del contexto de la investigación en la que podemos aprender sobre su seguridad y eficacia", agrega Semler. "Esa es una situación peligrosa".
