Terapia con interferón para hepatitis C altera la expresión génica relacionada con enfermedades hepáticas

La infección por el virus de la hepatitis C es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, de acuerdo la Organización Mundial de la Salud las regiones más afectadas son las del Mediterráneo Oriental y Europa, con una prevalencia estimada del 2,3% y el 1,5%, respectivamente, en 2015. 

La prevalencia de la infección por VHC en otras regiones de la OMS va del 0,5% al 1,0%. Dependiendo del país, la infección por el VHC puede concentrarse en algunos grupos de población. 

Así, por ejemplo, el 23% de las nuevas infecciones y el 33% de las muertes causadas por el VHC son atribuibles al consumo de drogas inyectables. Pese a ello, con frecuencia los programas nacionales no incluyen a los consumidores de drogas inyectables ni a los reclusos.

En este sentido, investigadores en España descubrieron que pacientes coinfectados por el virus de inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C que se curaron de esta última tras lograr respuesta virológica sostenida mostraron cambios en la expresión génica en células mononucleares de sangre periférica asociados a riesgo elevado de enfermedad del hígado graso no alcohólico y el carcinoma hepatocelular.

Durante meses los interferones han protagonizado las publicaciones científicas por ser uno de los tratamientos utilizados para casos graves de COVID-19, pero este tipo de proteínas de señalización similares a las hormonas, esenciales en la defensa contra las infecciones víricas, ha sido utilizado durante más de 40 años para tratar otras enfermedades.

De hecho, hasta el año 2015 el tratamiento con interferón se utilizó como única terapia para el virus de la hepatitis C y se dejó de usar por sus efectos secundarios.

El tratamiento con esta citocina funcionó contra la hepatitis C, ya que no solo reducía la mortalidad, sino que también mejoraba la enfermedad hepática, disminuyendo el desarrollo de cirrosis, la descompensación hepática, el cáncer de hígado o el trasplante hepático. Pero no siempre era efectiva, ya que en algunos pacientes sometidos a este tratamiento no conseguía detener la enfermedad del hígado y en otros se observaba evolución clínica negativa. 

Por ello, el Dr. Isidoro Martínez, el Dr. Salvador Resino y su equipo de investigación quisieron hacer un estudio prospectivo para investigar qué pasaba con el sistema inmunológico después de curarse la hepatitis C con terapia peg-inteferón-a/ribavirina.

Investigación a fondo 

La hipótesis inicial de estos científicos del Centro Nacional de Microbiología (CNM) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) era comprobar el impacto del tratamiento con interferón en los pacientes con virus de la hepatitis C. 

La sorpresa fue ver que había parámetros que mejoraban como algunos marcadores de respuesta inmune, de inflamación y de progresión de enfermedad hepática, pero otros no, también relacionados con la inflamación y el desarrollo de enfermedades hepáticas, incluido el carcinoma hepático y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

Además, otras empeoraban, como el aumento de colesterol en plasma y de marcadores de riesgo cardiovascular. "No lo esperábamos", explicaron a Univadis España los investigadores Isidoro Martínez y Salvador Resino, líderes del estudio HCV eradication with IFN-based therapy does not completely restore gene expression in PBMCs from HIV/HCV-coinfected patients, publicado en Journal of Biomedical Science.

"Hemos visto que hay efecto en la expresión génica de genes relacionados con la respuesta inmune, porque en nuestro trabajo hemos estudiado las células mononucleares de sangre periférica (monocitos y linfocitos), células del sistema inmune que están en la sangre. Aunque nos hubiera gustado estudiar el efecto en otros tipos de células como las del hígado, pero es prácticamente inviable, porque ya no se hacen biopsias de hígado", manifestaron los investigadores, actuales directores de la Unidad de Infección Viral e Inmunidad del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III. Pero podría haber otros efectos que aún no se han estudiado.

Es importante controlar la inflamación residual que queda después del tratamiento con interferón, ya que es la causante de muchas comorbilidades, por lo cual los autores del estudio recomiendan vigilancia clínica de los pacientes tratados con interferón, "para ver cómo evolucionan y constatar si al final se restablece su sistema inmune o estas deficiencias pueden ir a más, provocando el desarrollo de otras comorbilidades", comentó el Dr. Salvador Resino. 

¿Daños irreversibles?

Aunque los efectos secundarios del interferón no se conocen con certeza, los investigadores consideran que tendrían diferentes causas, ya que este fármaco no es un antiviral específico, sino un modulador de la respuesta inmune que tiene efectos muy diversos y amplios sobre la respuesta inmune y de manera inespecífica. 

"El propio tratamiento con interferón puede haber afectado al sistema inmune, lo que no sabemos es si lo hace de forma reversible o irreversible", añadió el Dr. Martínez.

Durante la investigación se hizo el seguimiento de los perfiles de expresión génica antes del tratamiento y 24 semanas después de haber logrado respuesta virológica sostenida en 28 pacientes coinfectados por virus de inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis C que recibieron terapia basada en interferón. El grupo control incluyó 27 pacientes solo con infección por virus de inmunodeficiencia humana.

Esta citocina afecta a más de 1.000 genes. "No se trata de que el tratamiento con interferón produzca mutaciones, sino cambios epigenéticos (modificaciones en histonas, proteínas que se unen al ADN) que hacen que determinados genes se expresen en mayor o menor medida. Estas variaciones en la expresión génica pueden ser reversibles. Aunque no hemos analizado los mecanismos responsables de las variaciones observadas en la expresión de genes", explicó el Dr. Martínez.

Muchos de estos pacientes estuvieron hasta 48 semanas tratándose semanalmente con interferón y, por lo que se pudo constatar, esto tuvo gran repercusión en el sistema inmunológico. "Es posible que este cambio en la expresión génica en cinco a seis años se mantenga o haya desaparecido, algo que veremos en nuestro próximo proyecto", indicó el Dr. Resino.

Hay estudios anteriores en pacientes infectados solo con el virus de la hepatitis C que ya mostraban la alteración de algunos genes del sistema inmunológico tras el tratamiento con interferón, "pero nunca se había hecho un trabajo con este tratamiento en pacientes coinfectados con virus de la hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana. 

Hay que tener en cuenta que los pacientes infectados con virus de inmunodeficiencia humana tienen alteraciones del sistema inmunológico, y que con el tratamiento antirretroviral se controla la replicación, pero no se recupera 100% de la normalidad del sistema inmune", concluyó el Dr. Resino.

Esta investigación forma parte de varios estudios que se iniciaron hace siete años: uno sobre el impacto de la cura de hepatitis C con interferón y un segundo sobre la cura con tratamientos antivirales de acción directa. 

Estos proyectos se llevan a cabo en colaboración con otros grupos de investigación, como el del Hospital Gregorio Marañón, dirigido por el Dr. Juan Berenguer, o el grupo del Dr. Juan González García, del Hospital de la Paz, y cuenta con pacientes de más de 20 hospitales de toda España.

Sin duda este trabajo abre una vía a futuras investigaciones sobre los efectos en la expresión génica de miles de pacientes tratados con interferón, no solo en hepatitis C, sino también en otras patologías.