Combinación de terapias: Una alternativa contra ciertos tipos de Leucemia y Linfoma

Por lo general, el tratamiento total tarda aproximadamente 2 años, siendo la fase de mantenimiento la que requiere más tiempo. El tratamiento puede ser más o menos intenso, dependiendo del subtipo de ALL y de otros factores pronósticos.

Laura Camila Rivera Trujillo, MD

    Combinación de terapias: Una alternativa contra ciertos tipos de Leucemia y Linfoma

    Generalidades del sistema inmune

    El sistema inmunológico adaptativo se divide en inmunidad celular y humoral, estando los linfocitos T y linfocitos B a cargo de la activación de los mismos, respectivamente. En cuanto a la respuesta inmune celular, la activación de los linfocitos T está restringida al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Dentro de los linfocitos T, encontramos el subtipo CD4 que funcionan como coadyuvantes y CD8 como citotóxicos. Ambos expresan un receptor de células T (TCR) encargado de reconocer los péptidos antigénicos presentados por el MHC clase II para CD4 y clase I para CD8. De esta manera, las células TH1 interfieren en la expansión clonal de los linfocitos T CD8 por medio de la secreción de interferón gamma e interleucina 2 y al activarse, los convierte en linfocitos T citotóxicos (CTL), cuya citotoxicidad específica de antígeno, activación de la cascada de apoptosis y secreción de citocinas antitumorales, son precisamente el mecanismo de acción de la inmunoterapia contra el cáncer. Para que los linfocitos T citotóxicos se activen frente a un antígeno tumoral, se necesita la mediación del MHC clase I asociado a la señal coestimuladora de dominios como CD28, 4-1BB, ICOS, CD27, OX40, MYD88-CD40 y KIR2DS2, siendo los dos primeros fundamentales, como será mencionado posteriormente. 

    Terapia con células CAR T

    Los receptores de antígeno quimérico (CAR) son modificaciones por medio de ingeniería genética, donde se integran receptores sintéticos a las células que van a hacer utilizadas en la terapia, en este caso linfocitos T, por ejemplo, empleando un receptor para un antígeno específico para mejorar la actividad antitumoral. Existen dos generaciones de los mismos, siendo los segundos de mayor vida útil, propagación y citotoxicidad, puesto que contienen dominios coestimuladores intercelulares, generalmente CD28 y 4-1BB, y se encuentran realizando investigaciones para el desarrollo de una tercera generación utilizando dos dominios coestimuladores y una cuarta generación agregando una molécula de IL-12 intracelular, conocida como TRUCK (Células T redirigidas para la destrucción universal mediada por citocinas).

    Para fabricar células T con CAR, se realiza inicialmente una recolección de linfocitos T mediante leucocitaféresis usualmente a partir de vectores, estos son enviados al laboratorio donde se realizan diferentes procesos para finalmente realizar la transducción, es decir, la integración del CAR, proceso que dura entre 17 y 30 días aproximadamente. En el momento, es motivo de análisis la posibilidad de efectuar procesos alternativos para la producción de las células CAR T más rápidamente, pues al ser una terapia de tercera línea, muchos pacientes la requieren de manera urgente. 

    La administración de la terapia se realiza por medio de una infusión de las células CAR T, posterior a haber recibido una quimioterapia linfodepletiva para lograr una mayor y más rápida propagación. Se recomienda el inicio de la quimioterapia 5 días previos. El beneficio de recibir la terapia anterior previo a la infusión versus no recibirla, también es motivo de discusión. 

    Finalmente, tras la infusión de las células CAR T, estas identifican la célula diana e inician el proceso de liberación de citocinas y la cascada de apoptosis, mediante el cual pueden liberar antígenos que sean presentados a linfocitos T endógenos y aumentar la respuesta antitumoral. Durante este proceso, tanto la quimioterapia depletiva recibida previamente, como la liberación de citocinas puede generar efectos secundarios, produciendo signos y síntomas molestos para el paciente como fiebre, taquicardia e hipotensión, conocidos como el síndrome de liberación de citocinas (CRS), que duran aproximadamente 3 días tras la infusión, que pueden asociarse además a signos de toxicidad neurológica, por lo que estos pacientes siempre requieren monitorización continua con vigilancia neurológica. 

    Referencia:

    Rodríguez Arocho C., Davila M, Sallman D. (2020). CAR-T Overview and Novel Cellular Therapeutic Options including TCR gene Transfers. CELLULAR IMMUNOTHERAPY.