Resumen
Las enfermedades neurodegenerativas se definen como condiciones progresivas e incurables secundario a la muerte neuronal. Dentro de una variedad de estas condiciones, las demencias envuelven un grupo significativo siendo la tercera condición neurológica más común después de dolores de cabeza y eventos cerebrovasculares. Con el descubrimiento de nuevas terapias y hallazgos moleculares se enfatiza la importancia de un diagnóstico apropiado para estas condiciones. Es entonces donde el mundo de la neuroimagen hace su contribución apoyando la impresión clínica, la cual es irremplazable. Nuevos descubrimientos en técnicas de neuroimagen molecular están revolucionando el diagnóstico de condiciones neurodegenerativas, permitiendo conocer más detalladamente la patofisiología de muchas de estas enfermedades. Estos avances nos permiten diagnósticos más acertados y tempranos, nos proveen información de pronóstico, estadíos de la condición y terapias apropiadas entre otras.
Abstract
Neurodegenerative diseases are defined as progressive and incurable conditions secondary to neuronal death. Within a variety of these conditions dementias involve a significant group being the third most common neurological condition after headaches and cerebrovascular events. With the discovery of new therapies and molecular findings, the importance of an appropriate diagnosis for these conditions is emphasized. It is then where the world of the neuroimagen makes its contribution supporting the clinical diagnosis which is irreplaceable. New discoveries in molecular neuroimaging techniques are revolutionizing the diagnosis of neurodegenerative conditions allowing to know in more detail the pathophysiology of many of these diseases. These advances allow us to diagnose more accurate and early, provide us with information on prognosis, stages of the condition and appropriate therapies among others.
Palabras claves
Neuroimagen, Demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Fallo cognoscitivo leve (MCI), Imagen de Resonancia Magnética (MRI), Tomografía por emisión de positrones (PET scan), Tomografía computadorizada (CT scan), Recuperación de Inversión de líquido atenuado (FLAIR).
Neuroimagen apropiada durante la edad senil
Un cerebro apropiado para la vejez puede mostrar en MRI , una atrofia no más del 15% del volumen total. Esta atrofia es sobretodo en materia blanca que contrasta con la atrofia cortical o de materia gris que vemos en demencia tipo Alzheimer. Además se puede ver leve mineralización de los núcleos basales (“basal ganglia” como se le conoce en inglés) en secuencias de Gradient Echo (GE) o Susceptibility Weight Imaging (SWI). Otro hallazgo frecuente en un cerebro senil apropiado para la edad puede ser atrofia de la pituitaria, conocido en inglés como “partial empty sella”. Este hallazgo tambíen se puede notar en pacientes con pseudotumor cerebri (condición típica en mujeres jovenes y sobrepeso) donde la edad y clínica nos ayudarán a diferenciar el diagnóstico entre las dos entidades.
a. Paciente de 75 años sin atrofia (FLAIR). b. Mineralizacion sutil en nucleos basales (SWI). c. Atrofia de pituitaria – “partial empty sella”.
“En innumerables ocasiones se puede observar MRIs con atrofias parieto-temporales típicas de enfermedad de Alzheimer”
Introducción
Las imágenes del cerebro son frecuentemente ordenadas en pacientes que presentan síntomas de demencias. Esto nos permite descartar otras causas de encefalopatía tales como tumores, hemorragias o eventos vasculares. En muchos casos la neuroimagen nos permite ver cambios sub-clínicos y ayudar en la prevención y manejo apropiado de condiciones neurodegenerativas.
Es pertinente enfatizar la importancia de la clínica para establecer diagnósticos. Es de notar que estudios ancilares tales como la Tomograf ía Computarizada (CT San), Resonancia Magnética ( MRI ), Tomografía por emisión de positrones (PET scan), conducciones nerviosas con electromiografías (NCV - EMG) y electroencefalogramas (EEG) entre otros, nos permiten confirmar un diagnóstico que sospechamos clínicamente. En innumerables ocasiones se puede observar MRIs con atrofias parieto-temporales típicas de enfermedad de Alzheimer y paradojicamente encontrarse un paciente funcional, sin deficits de memoria e independiente en su diario vivir. Lo contrario también se puede observar en la práctica.
El propósito principal de esta discusión es conocer diferentes hallazgos en neuroimagen para las condiciones neurodegenerativas más comunes y establecer el rol de nuevas técnicas de imagen funcional. Esto permitirá al neurólogo sentirse más cómodo y seguro en la toma de decisiones para con sus pacientes.
Discusión
El proceso normal de todo cerebro es la pérdida de tejido neuronal a través de los años. A diferencia del hígado, piel, pelo u otros tejidos, las neuronas no tienen capacidad de multiplicarse. En otras palabras, nuestro cerebro no será similar en la adolescencia comparado con la etapa senil. Este principio es clave en la interpretación de neuroimagen, ya que la edad se tiene que tomar en cuenta para establecer si algo es anormal versus normal para la edad. Aquí es donde surge el término de “atrofia relacionada a la edad” o en inglés “age related involutional changes” el cual vemos tan frecuentes en la interpretación de neuroimagenes.
Enfermedad de Alzheimer
Después de la demencia mixta (demencia Alzheimer + demencia vascular), la enfermedad de Alzheimer es el tipo de demencia más frecuente en los hallazgos de neuroimagen. Esta demencia se caracteriza clínicamente por problemas de memoria, de comportamiento, desorientación visuo-espacial y cambios de funciones cognoscitivas de alto grado como afasia, agnosia y/o apraxia entre otras. Como todas las condiciones neurodegenerativas, existe un espectro desde estadíos normales a estadíos patológicos. Entre ambos se puede encontrar lo que se conoce como fallo cognoscitivo leve o “Mild cognitive impairment (MCI)” en inglés. A diferencia del Alzheimer estos pacientes con MCI presentarán problemas sutiles de memoria pero en cambio seguirán funcionales en su diario vivir.
“Nuevos avances en este campo tales como PET scan con componente radioactivo de Pittsburgh (11C - PIB) nos ayuda a demarcar areas del cerebro con depósitos de placas beta-amiloides.”
El hallazgo clásico en la enfermedad de Alzheimer es atrofia parietotemporal con prominente pérdida de la s estructuras mesiales temporales, específicamente en la corteza entorhinal y en la cabeza más que en cuerpo del hipocampo. Estos hallazgos son bilaterales y levemente asimétricos. En muchos casos también se puede notar atrofia del giro cingulado posterior. Con el progreso de la condición, este patrón parieto-temporal se vuelve generalizado. Además, no es extraño ver cambios microvasculares y lesiones hiperintensas en T2/FLAIR en esta población donde se confirma lo mencionado previamente del término de demencia mixta.
Los estudios funciona les y volumétricos nos ayudan a confirmar el diagnóstico de Alzheimer. Nuevos avances en este campo tales como PET scan con componente radioactivo de Pittsburgh (11C - PIB) nos ayuda a demarcar areas del cerebro con depósitos de placas beta-amiloides. En MCI se puede ver retención del compuesto radioactivo en hasta 60% y en Alzheimer de hasta 90% de los pacientes. Además el PET scan con fluorodeoxiglucosa (FDG-PET) puede mostrar hipometabolismo temporal, lo que explica disfunción de esas estructuras. Otros estudios funcionales como la espectroscopía magnética (MRS por sus siglas en inglés) puede mostrar bajos niveles de N-acetyl aspartato (NAA) y altos niveles de Myoinositol, los cuales pueden preceder los cambios clínicos. Finalmente existen muchos radionucleotidos en investigación tales como Florbetapir y F-18 T807 los cuales tienen afinidad a placas betaamiloides o depósitos de proteínas Tau respectivamente.
Hombre de 85 años con Alzheimer severo y atrofia parieto-temporal marcada.
a. Análisis volumétrico cuantitativo en paciente con atrofia de Alzheimer muestra hipocampo con percentila <5% a la media para la edad y dilatación de los cuernos temporales ventriculares >95% a la media para la edad. Esto correlaciona con atrofia temporal. (NeuroQuantR – Age Related Atrophy Report).
La demencia fronto-temporal difiere clínicamente del Alzheimer por que presenta principalmente problemas de afasia y cambios en comportamiento más temprano durante el curso de la enfermedad
Finalmente, la angiopatía amiloide cerebral (CAA por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por demencia de tipo Alzheimer asociado con múltiples microhemorragias , mejor observadas en secuencias de Gradient Echo (GE) o Susceptivility Weight Imaging (SWI). Esta condición consiste en depósitos de esta proteína amiloide en pequeños vasos cerebrales volviéndolos frágiles y vulnerables. Por alguna razón desconocida estos depósitos se encuentran en las zonas juxta and subcorticales con preferencia de los lóbulos parieto-occipitales.
Enfermedad de demencia fronto-temporal
La demencia fronto-temporal difiere clínicamente del Alzheimer, por que presenta principalmente problemas de afasia y cambios en comportamiento más temprano durante el curso de la enfermedad. En muchos casos hay un componente familiar y como menciona la condición, se ve un patrón de atrofia en los lóbulos frontales y temporales. Estudios metabólicos como el FDG-PET muestran hipometabolismo en estos lóbulos. Las áreas excluidas de atrofia incluyen la parte posterior del giro temporal superior, la zona peri-rolándica y los lóbulos parietales y occipitales. Hay tendencia a que el hemisferio dominante muestre más atrofia en las variantes de afasia progresiva. En cambio, la variante de comportamiento conocida como Enfermedad de Pick’s tiende a afectar los lóbulos simétricamente.
Enfermedad de Parkinson
En el diagnóstico de enfermedad de Parkinson la neuroimagen tiende a ser de poca utilidad. Hallazgos no específicos incluyen atrofia generalizada y atrofia con hiperintensidades en T2/FLAIR cerca de la sustancia nigra en el tallo cerebral. En el 2011 se aprobó un estudio funcional conocido como DaTscan el cual usa un radioligando de Yodo 123 (I123). Este ligando se deposita en neuronas dopaminérgicas y en pacientes normales se puede ver el “signo de coma” en los nucleos basales, ya que toda su estructura está preservada. En cambio la pérdida de actividad en estas areas se puede demostrar en pacientes de Parkinson mostrando el “signo de punto”.
a. Signo de coma (izquierda - control) versus signo de punto (derecha - Parkinson) debido a disfunción en los nucleos basales.
La enfermedad de Jakob-Creutzfeldt presenta una demencia progresiva rápida en donde el paciente se deteriora cognoscitivamente en un periodo de varios meses
Enfermedad de Jakob Creutztfeldt
El propósito de mencionar la enfermedad de Jakob-Creutzfeldt a diferencia de Creutzfeldt-Jakob (como coloquialmente se conoce) se basa en hacer justicia de la historia de cómo se descubre está condición de proteina prión. Para 1923 Alfons Jakob publicó cinco casos con demencia progresiva rápida. Jakob reportaba que sus casos eran similares al caso que publicó su profesor Hans Creutzfeldt en 1920. Un investigador famoso de la época conocido como Clarence J. Gibbs decidió usar el término enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ya que era similar a sus propias iniciales. Con el tiempo se reveló que dos de los cinco casos de Jakob eran realmente la condición pero no el caso de Creutzfeldt. Por la tanto el término correcto de la condición debería ser Jakob-Creutzfeldt y no Creutzfeldt-Jakob.
La enfermedad de Jakob-Creutzfeldt presenta una demencia progresiva rápida en donde el paciente se deteriora cognoscitivamente en un periodo de varios meses. Otros síntomas incluyen cambios psicóticos, de comportamiento, desorden de movimientos como distonias, parkinsonismo, mioclonos, ataxia y hasta convulsiones. Los hallazgos típicos en neuroimagen pueden tener mayor de 90% de sensitividad y específicidad. Las secuencias que más ayudan son FLAIR y Diffusion Weight Imaging (DWI) en donde se puede apreciar un patrón de hiperintensidades en el cinturón cortical (materia gris), en los nucleos basales y el tálamo. La acumulación de proteínas de prión en la corteza restringe la difución de agua a nivel celular, permitiendo cambios en las secuencias de MRI de DWI/ADC.
a. Restricción en difusión en nucleos basales (DWI izquierda y ADC derecha)
Por último, existe una variante de Jakob-Creutzfeldt donde muestra cambios de hiperintensidades en el núcleo pulvinar del tálamo. A este signo se le conoce como el “pulvinar sign” o “hockey stick sign”.
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por comienzos cerca de la 4ta a 5ta década, movimientos involuntarios hemibalísticos /coreiformes y cambios cognoscitivos de comportamiento y psicóticos. Las neuroimagenes en estos pacientes muestran atrofia de los núcleos basales con predominancia en el caudado. En ocasiones se puede ver hiperintensidades de T2/FLAIR en estas areas secundario a gliosis.
a. CT scan en paciente de Huntington con dilatación de los cuernos frontales de los ventrículos laterales debido a atrofia del núcleo caudado. A la derecha se puede ver un CT control.
Cambios de denervación se pueden observar en neuroimagen manifestándose como hiperintensidades en secuencias de T2/FLAIR a lo largo de tractos corticoespinales
Esclerosis Lateral Amiotrófica Esclerosis
Lateral Amiotrófica (ELA) también conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de Charcot es una de las condiciones degenerativas más temidas debido a su pobre prognóstico y alto índice de mortalidad en los primeros años de la enfermedad. La patofisiología de la condición consiste en degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores produciendo denervación muscular y síntomas tales como debilidad, fasciculaciones, atrofia y cambios en reflejos. Es característico de la enfermedad excluir envolvimiento de funciones cognoscitivas, movimientos de ojos y/o pérdida sensorial.
Cambios de denervación se pueden observar en neuroimagen manifestándose como hiperintensidades en secuencias de T2/FLAIR a lo largo de tractos corticoespinales. Igual, se pueden ver depósitos de hierro se pueden ver en la corteza en secuencias como GE/SWI. Otro hallazgo sugestivo de ELA es hiperintensidades en la lengua, secundario a denervación corticobulbar.
a. Múltiples pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica mostrando hiperintensidades a lo largo del tracto corticoespinal.
Conclusión
La neuroimagen ofrece una variedad de técnicas para el estudio de enfermedades neurodegenerativas. Además de los hallazgos principales en estudios anatómicos como el MRI o estudios funcionales como el PET scan y MRS que fueron descritos en las secciones previas. Estudios futuros y en proceso están demostrando hallazgos funcionales que pueden preceder la clínica y ayudar en la prevención de neurodegeneración o manejo temprano de la condición. El futuro de la neuroimagen envolverá combinaciones de las técnicas mencionadas. Ahora debemos ser cautelosos con las técnicas que se avecinan para evitar el sobre-diagnóstico. Finalmente, siempre debemos estar conscientes que no tratamos un estudio, tratamos a un paciente, por eso nuestra herramienta principal siempre debe ser la clínica.
Referencias
1. Osborn A. Diagnostic Imaging Brain. Textbook. 2004.
2. Appel J, Potter E, Shen Q, et al. A comparative analysis of structural brain MRI in the diagnosis of Alzheimer’s disease. Behav Neurol 2009;21(1):13-19.
3. Klunk, W; Engler, H; Nordberg, A; Wang, Y; Blomqvist, G; Holt, D; Bergstrom, M; Savitcheva, I; Huang, G; Estrada, S; Ausen, B; Debnath, M; Barletta, J. “Imaging brain amyloid in Alzheimer’s disease with Pittsburgh Compound-B”. 2004; Annals of Neurology 55: 519–527.
4. Foster NL, Heidebrink JL, Clark CM, et al. FDGPET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Brain 2007; 130 (pt 10): 2616-2635.
5. Katscher F. It’s Jakob’s disease, not Creutzfeldt’s. Nature 1998; 393 (6680):11.
6. Shiga Y, Miyazawa K, Sato S, et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2004;63(3):443-449.
7. Zeidler M, Sellar RJ, Collie DA, et al. The pulvinar signon magnetic resonance imaging in variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 2000;355(9213):1412- 1418.
8. Cheung G, Gawel MJ, Cooper PW et-al. Amyotrophic lateral sclerosis: correlation of clinical and MR imaging findings. Radiology. 1995;194 (1): 263-70.
