Por: Servicios Combinados MSP, Miriam E. Tucker
Simeprevir, grazoprevir, paritaprevir y vaniprevir han mostrado un efecto sinérgico al combinarse con el inhibidor de la polimerasa, actuando sobre dos proteasas del SARS-CoV-2 conocidas como Mpro y PLpro.
Cuando se combina con los fármacos que se utilizan actualmente para tratar la hepatitis C, el antiviral remdesivir es diez veces más eficaz como tratamiento de las células infectadas por el coronavirus SARS-CoV-2.
Este hallazgo, publicado en Cell Reports, es fruto del trabajo de Gaetano Montelione, del Instituto Politécnico Rensselaer (Estados Unidos), y colegas de la Escuela de Medicina Icahn del Mount Sinai y de la Universidad de Texas en Austin, y plantea la posibilidad de reutilizar los fármacos disponibles como antivirales contra la COVID-19 en los casos en que una vacuna no sea práctica o eficaz.
El remdesivir, que bloquea la replicación del virus al interferir con una polimerasa viral, debe administrarse por vía intravenosa, lo que limita su uso a los pacientes ingresados en un hospital. Sin embargo, la eficacia de la combinación de fármacos se extendería a otros inhibidores de la polimerasa, de los que se está desarrollando al menos una versión oral, lo que haría posible una combinación de fármacos podría tomarse en casa.
"Casi 3 millones de personas han muerto en todo el mundo a causa de la COVID-19. Hay situaciones en las que la vacuna no es la mejor opción y sería útil disponer de antivirales de administración oral, comenta Montelione-. Aquí vemos una sinergia prometedora que, si se confirma mediante investigaciones y ensayos clínicos adicionales, podría proporcionar un nuevo antiviral para combatir la COVID-19".
Los fármacos reutilizados, ya aprobados para su uso como terapia para una enfermedad diferente, podrían ser aprobados para su uso clínico más rápidamente que los fármacos de nuevo desarrollo, más específicos y potentes. El propio remdesivir es un fármaco antiviral reutilizado, desarrollado originalmente para tratar la hepatitis C, la enfermedad por el virus del Ébola y otras infecciones víricas.
"Los fármacos reutilizados tienen el potencial de ser probados y aprobados rápidamente para un uso seguro, mientras se desarrollan terapias más eficaces", señala Robert Krug, virólogo de la Universidad de Texas en Austin, que ayudó a iniciar la colaboración, interpretar los resultados y escribir el artículo.
El trabajo identifica cuatro fármacos contra la hepatitis C: simeprevir, grazoprevir, paritaprevir y vaniprevir, que mostraron un efecto sinérgico. Por ejemplo, cuando se administra en dosis bajas a células infectadas por el virus en presencia de simeprevir, se necesita diez veces menos remdesivir para inhibir el 90 por ciento del virus que cuando se utiliza remdesivir solo. El aumento de la eficacia del inhibidor de la polimerasa remdesivir reduce la dosis necesaria, por lo que podría ser más eficaz con menos efectos secundarios.
Los investigadores descubrieron el efecto sinérgico cuando trataban de identificar fármacos existentes que podrían utilizarse contra la COVID-19. El remdesivir y los fármacos contra la hepatitis C inhiben la replicación del virus, pero se dirigen a aspectos diferentes del proceso. El ARN que el virus inyecta en la célula hace que esta fabrique dos poliproteínas, que luego se cortan en más de dos docenas de trozos más pequeños que ayudan a replicar el virus, y constituyen excelentes dianas para los antivirales. El remdesivir se dirige a un grupo de polimerasas, pero muchos antivirales se dirigen a las proteasas virales, enzimas necesarias para el ciclo vital del virus.
En un trabajo anterior, Montelione, Krug y Khushboo Bafna utilizaron un enfoque bioinformático para identificar las proteínas existentes que se asemejan a las estructuras de la proteasa del coronavirus. La búsqueda identificó una "sorprendente similitud" con una proteasa del virus de la hepatitis C, que es la diana de varios medicamentos aprobados. Esta similitud entre las estructuras de las proteasas clave de los dos virus planteó la posibilidad de que los fármacos existentes que se unen y bloquean la proteasa de la hepatitis C tuvieran el mismo efecto sobre al menos una de las proteasas, denominada Mpro, del SARS-CoV-2. Esta posibilidad fue confirmada por múltiples estudios posteriores, entre ellos las simulaciones de acoplamiento realizadas por Bafna utilizando las instalaciones de supercomputación del Centro Rensselaer de Innovaciones Computacionales, que predijeron el efecto de varios fármacos contra la hepatitis C sobre la Mpro del SARS-CoV-2.
Para el nuevo estudio, el equipo investigó la unión de proteínas y replicación viral con el SARS-CoV-2, el remdesivir y diez fármacos contra la hepatitis C, algunos de los cuales ya están aprobados por la FDA estadounidense. Siete de los fármacos inhiben la Mpro y suprimen la replicación del SRAS-CoV-2. Estos estudios fueron posibles gracias a los conocimientos especializados de los laboratorios de los colaboradores de la investigación Adolfo García-Sastre y Kris White en el Mount Sinai.
Pero un análisis minucioso de los datos reveló que tres fármacos contra la hepatitis C actuaban no solo sobre la Mpro, sino también sobre una segunda proteasa viral, la proteasa similar a la papaína, llamada PLpro. Es esta actividad la que crea la sinergia con el inhibidor de la polimerasa remdesivir. Estos resultados indican que la PLpro es una diana importante para el desarrollo de futuros fármacos antivirales, especialmente para las variantes del virus que son resistentes a los anticuerpos generados por las vacunas.
"La identificación de PLpro como una diana antiviral con un efecto sinérgico con remdesivir es un hallazgo muy importante. Esperamos que este trabajo fomente el desarrollo de inhibidores específicos de PLpro contra el SARS-CoV-2 para incluirlos en terapias combinadas con inhibidores de la polimerasa , con el fin de producir un cóctel antiviral muy eficaz que también evite el aumento de las mutaciones de resistencia ", explica Kris White, de la Facultad de Medicina de Mount Sinai.