Un grupo internacional de científicos desarrolla una forma de combatir cánceres difíciles de tratar, que resisten a las inmunoterapias actuales.
Por: Pedro Felipe Cuellar
A través del dominio de Z-alfa, sobre el ADN-Z, con cuyas funciones se reconocen mediante la respuesta sobre dos proteínas (AADR1 y ZBP1) aprovechando las funciones que regulan el factor de reacción del sistema inmunitario de los virus. ADAR1 y ZBP1, estas dos proteínas y sus interacciones determinan si una célula tumoral vive o muere.
El dominio Z-alfa fue descubierto originalmente por Alan Herbert, de la biotecnológica InsideOutBio, autor del artículo. Este dominio Z-alfa, en proteína AADR1, desactiva la respuesta inmunitaria contra uno mismo, mientras con su relación con la proteína ZBP1 activa las vías que matan las células infectadas por el virus, como se había demostrado ya previamente, por el coautor del artículo, Sid Balachandran.
Ambas proteínas Z-alfa son inducidas durante la inflamación por el interferón. No suelen estar presentes en las células normales, y también se expresan en los tumores, especialmente en los fibroblastos, que las células cancerosas fuerzan para apoyar su crecimiento. Normalmente, los tumores dependen de ADAR1 para suprimir las vías de muerte celular que, de otro modo, acabarían con el tumor.
El equipo encontró una pequeña molécula que podía eludir la supresión de ADAR1 y activar directamente la muerte de las células tumorales mediante ZBP1.
El fármaco actúa independientemente de la mutación causante del cáncer. La forma de muerte celular inducida es altamente inmunogénica. La respuesta destruye los fibroblastos que sostienen el crecimiento del tumor.
De este modo, el fármaco potencia la eficacia de la inmunoterapia que utiliza el anticuerpo bloqueador del punto de control dirigido a PD-1. El fármaco es un miembro de la familia de las curaxinas y se introdujo en la clínica por otra razón.
El compuesto ha demostrado ser seguro en los ensayos de fase I, pero aún requiere más investigación para confirmar que su uso clínico junto con el anti-PD1 proporciona un beneficio en el tratamiento de los cánceres.
Herbert afirma que "este resultado es fruto del trabajo de un equipo de gran colaboración. Es un buen hito en nuestra comprensión de cómo las conformaciones alternativas del ADN, como el ADN-Z, desempeñan un papel importante en la biología humana. El artículo muestra cómo la investigación básica puede conducir a terapias nuevas e inesperadas".
"El proceso ha llevado mucho tiempo, desde el descubrimiento inicial del dominio Z-alfa hasta la identificación de variantes del ADN Z-alfa que causan enfermedades genéticas en los seres humanos. Estos descubrimientos validaron un papel biológico para el ADN Z --añade--. El trabajo nos ha llevado ahora a un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento del cáncer".
Según apunta, "se trata de un giro satisfactorio, ya que los descubrimientos iniciales del ADN-Z fueron ampliamente desestimados por la comunidad científica por su escasa importancia biológica y los paneles de revisión por pares de los Institutos Nacionales de Salud no consideraron que los trabajos posteriores merecieran financiación".
El ADN-Z está formado en las células normales por secuencias denominadas flipones que, en condiciones fisiológicas, pueden cambiar reversiblemente a la conformación zurda. La estructura se descubrió por accidente en el primer cristal sintético resuelto por cristalografía de rayos X. Existen otras clases de flipones y también es muy probable que desempeñen un papel importante en la biología.
Los flipones, son estructuras muy dinámicas que han sido difíciles de estudiar, ya que es un reto determinar su conformación exacta dentro de las células. Herbert afirma que "es similar a otros sistemas altamente dinámicos de la física en los que solo se puede encontrar la conformación del flipón haciendo una medición directa, pero solo si el acto de medición no sesga el resultado".
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