En el caso de la COVID-19, personas con sangre del grupo O podrían tener menor riesgo de contagio, según investigaciones
Por: María Camila Sánchez
La resistencia al contagio de algunas enfermedades infecciosas ha sido objeto de estudio durante muchos años, y actualmente podemos verlo más de cerca con la pandemia de la COVID-19. Sin embargo, estos casos son mucho más que una curiosidad científica y estudiar su funcionamiento puede ser un camino para frenar futuros brotes.
"Si pudiéramos identificar lo que confiere resistencia a algunas personas, esto abriría inmediatamente vías terapéuticas que podríamos aplicar en todas las demás personas que sí contraen la enfermedad", indicó el Dr. András Spaan, microbiólogo de la Universidad Rockefeller, en la Ciudad de Nueva York, Estados Unidos.
El Dr. Spaan forma parte de un esfuerzo internacional para identificar las variaciones genéticas que evitan que las personas se infecten con el SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19.
Se ha investigado mucho más sobre la tendencia a contraer enfermedades infecciosas que sobre la resistencia a las mismas. Pero algunos investigadores estudian la resistencia a algunas de las enfermedades infecciosas más comunes y mortales del mundo y en algunos casos ya han traducido estos conocimientos en tratamientos.
Tal vez el ejemplo más claro de cómo los genes extraños de pocas personas pueden inspirar tratamientos para ayudar a muchas provenga de la investigación sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Un capricho genético
A mediados de los años 90 varios grupos de investigadores identificaron de forma independiente una mutación en un gen llamado CCR5 vinculada a la resistencia a la infección por el VIH.
El gen codifica una proteína de la superficie de algunos leucocitos, que ayuda a movilizar otras células inmunitarias para combatir las infecciones. El VIH, por su parte, utiliza la proteína codificada por CCR5 como ayuda para entrar en los leucocitos que infecta.
La mutación, conocida como delta 32, da lugar a una proteína más corta de lo habitual que no llega a la superficie de la célula. Las personas portadoras de dos copias de la forma delta 32 de CCR5 no tienen ninguna proteína CCR5 en la superficie externa de sus leucocitos.
Los investigadores, dirigidos por el inmunólogo molecular, Dr. Philip Murphy, en el Insituto Nacional de Alergología y Enfermedades Infecciosas en Bethesda, Estados Unidos, demostraron en 1997 que las personas con dos copias de la mutación eran inusualmente comunes entre un grupo de hombres que tenían un riesgo especialmente alto de exposición al VIH, pero que nunca habían contraído el virus.[1] Y de más de 700 personas seropositivas, ninguna portaba dos copias delta 32 de CCR5.
Las empresas farmacéuticas utilizaron estos conocimientos para desarrollar fármacos que bloquearan CCR5 y retrasaran el desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Por ejemplo, el fármaco maraviroc, comercializado por Pfizer, fue aprobado para su uso en personas seropositivas en 2007.
Se conocen pocos ejemplos de este tipo de resistencia completa a la infección, innata y determinada genéticamente. Todos ellos tienen que ver con moléculas de la superficie celular que se cree que ayudan a un virus u otro patógeno a entrar en la célula.
Bloqueo de la enfermedad
"El primer paso de cualquier patógeno intracelular es entrar en la célula. Y si no logra entrar, el virus no puede realizar el primer paso de su ciclo vital. Entrar es fundamental", destacó el Dr. Murphy.
Los cambios en las moléculas de la superficie celular también pueden aumentar la probabilidad de que alguien sufra una infección o una enfermedad grave. Uno de estos grupos de moléculas de la superficie celular que se ha relacionado tanto con el aumento como con la disminución del riesgo de varias infecciones lo constituyen los antígenos del grupo sanguíneo. Los miembros más conocidos de este grupo son las moléculas que definen los grupos sanguíneos A, B y O.
Los científicos también han identificado un ejemplo de resistencia total a la infección en el que intervienen estas moléculas. En 2003 los investigadores demostraron que las personas que carecen de una copia funcional de un gen conocido como FUT2 no pueden infectarse con el virus de Norwalk, uno de los más de 30 virus del género Norovirus, que causan enfermedades del tubo digestivo.[2]
El gen FUT2 codifica una enzima que determina si los antígenos del grupo sanguíneo se encuentran o no en la saliva y otros fluidos corporales de una persona, así como en sus eritrocitos.
"No importaba a cuántas partículas de virus expusiéramos a un individuo, si no tenía esa primera enzima no se infectaba", señaló la investigadora Lisa Lindesmith, viróloga de la Universitdad de Carolina del Norte, en Chapel Hill, Estados Unidos.
Sin norovirus
Norwalk es un tipo de norovirus relativamente raro. Pero la deficiencia de FUT2 también proporciona cierta protección contra las cepas más comunes de norovirus, conocidas como GII.4, que se han extendido periódicamente por todo el mundo en el último cuarto de siglo. Estas enfermedades cobran un sentido especialmente alto en los niños de los países en vías de desarrollo, causando desnutrición y contribuyendo al fallecimiento de lactantes y niños.
Pero los avances en traducir estos conocimientos sobre la resistencia genética en fármacos u otras medidas que pudieran reducir la carga de los norovirus han sido lentos.
"La mayor barrera aquí es la falta de capacidad para estudiar el virus fuera de los humanos", destacó Lindesmith.
Los norovirus son muy difíciles de cultivar en el laboratorio "y no hay ningún modelo de enfermedad gastrointestinal causada por los virus en animales pequeños".
"Está claro que estamos avanzando a pasos agigantados en la mejora de esas habilidades. Pero aún no hemos llegado al final", agregó Lindesmith.
Cómo combatir la tuberculosis
En los años anteriores a la aparición de la COVID-19, la tuberculosis era causa del mayor número de fallecimientos anuales en el mundo por una enfermedad infecciosa. Es una enfermedad pulmonar causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis y ha sido una pandemia durante miles de años.
Entre el 85 % y el 95 % de las personas con sistemas inmunitarios intactos que se infectan con la bacteria de la tuberculosis controlan la infección y nunca contraen una enfermedad pulmonar activa. Y algunas personas que tienen una exposición intensa y continuada a la bacteria, que se propaga a través de gotitas y aerosoles de personas con enfermedad pulmonar activa, al parecer nunca se infectan.
Entender las formas de estas diferentes resistencias podría ayudar en la búsqueda de vacunas, tratamientos y otras formas de combatir la tuberculosis, señaló la Dra. Elouise Kroon, estudiante de posgrado de la Universidad de Stellenbosch, en Ciudad del Cabo, Sudáfrica.
"Lo que hace que sea especialmente difícil de estudiar es el hecho de que no existe una norma de referencia para medir la infección. Así que lo que hacemos es inferir la infección a partir de dos tipos diferentes de pruebas": una prueba cutánea y un análisis sanguíneo, que miden diferentes tipos de respuesta inmunitaria a las moléculas de la bacteria.
La Dra. Kroon y otros investigadores han estudiado la resistencia a la infección haciendo un seguimiento de las personas que viven en el mismo hogar que aquellas con afecciones pulmonares activas o de las personas que viven y trabajan en condiciones de hacinamiento en comunidades de alto riesgo. Pero no en todos estos estudios se ha utilizado la misma definición de los llamados resistentes ni se ha documentado la exposición de la misma manera ni se ha hecho un seguimiento para garantizar que las personas continúen teniendo pruebas con resultado negativo a largo plazo.
La mejor pista que se desprende de los estudios realizados hasta el momento relaciona la resistencia a la infección con ciertas variaciones en las moléculas inmunitarias conocidas como antígenos HLA de clase II, afirmó el Dr. Marlo Möller, profesor del TB Host Genetics Research Group en la Universidad de Stellenbosch.
"Eso siempre parece surgir en todas partes. Pero el resto no es tan evidente. En muchos estudios no se encuentra lo mismo. Es diferente en las distintas poblaciones", lo que puede ser resultado de la larga historia evolutiva entre la tuberculosis y los seres humanos, así como del hecho de que diferentes cepas de la bacteria son frecuentes en distintas partes del mundo.
La COVID-19 es una enfermedad infecciosa mucho más reciente, pero descifrar los factores que contribuyen tanto a la enfermedad grave como a la resistencia a la infección sigue siendo una tarea importante.
Superar la COVID-19
Al principio de la pandemia las investigaciones del COVID Human Genetic Effort, el consorcio internacional del que forma parte el Dr. Spaan, relacionaron la neumonía grave por COVID-19 con la falta de moléculas inmunitarias conocidas como interferones de tipo I y con los anticuerpos producidos por el organismo que destruyen estas moléculas. Juntos, estos mecanismos explican aproximadamente una quinta parte de los casos graves de COVID-19, informaron los investigadores en 2021.
Algunos estudios realizados por otros grupos han explorado la resistencia a la infección por el SARS-CoV-2, señalando que el menor riesgo de contraer el virus está ligado a ciertos factores del grupo sanguíneo. Por ejemplo, las personas con sangre del grupo O parecen tener un riesgo ligeramente menor de infección.
Pero los estudios realizados hasta ahora están diseñados para encontrar variaciones genéticas comunes, que generalmente tienen un pequeño efecto en la resistencia. Ahora los investigadores genéticos están iniciando un esfuerzo para identificar los factores genéticos de resistencia que tienen un gran efecto, incluso si son escasos.
El grupo está reclutando a personas que no se infectaron con la COVID-19 a pesar de una fuerte exposición, como las que viven en hogares donde todos los demás miembros enfermaron o las personas que estuvieron expuestas a un evento de super propagación pero que no contagiaron. Al igual que en el caso de la tuberculosis, puede ser difícil estar seguro de que alguien no se ha infectado con el virus, pero el equipo está utilizando varios análisis de sangre para localizar a las personas con más probabilidades de haberse librado de la infección.
Planean secuenciar los genomas de estas personas para identificar los elementos que afectan en gran medida al riesgo de infección y luego realizar más estudios de laboratorio para tratar de descifrar los medios de resistencia.
Su trabajo se inspira en esfuerzos anteriores por descubrir la resistencia innata a las infecciones, afirmó el Dr. Spaan. A pesar de la falta de ejemplos conocidos de dicha resistencia, es optimista sobre las posibilidades. Esos esfuerzos anteriores tuvieron lugar en "una época diferente", antes de que existieran las tecnologías de secuenciación rápida.
"Ahora tenemos tecnologías modernas para hacerlo de forma más sistemática", agregó.
La aparición de variantes víricas de la COVID-19, como delta y ómicron, aumenta la importancia del proyecto, continuó.
"La necesidad de desentrañar estos mecanismos innatos de resistencia a la COVID-19 ha adquirido aún más importancia debido a estas nuevas variantes y a la previsión de que tendremos la COVID-19 con nosotros durante años", finalizó.
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