La psoriasis es una enfermedad con un componente genético importante. La herencia familiar se encuentra bien documentada y la concordancia de la enfermedad es mayor en gemelos monocigóticos frente a dicigóticos.
Dra. María Juliana Carroll
Agencia Latina de Noticias de Medicina y Salud Pública
La psoriasis es una enfermedad con un componente genético importante. La herencia familiar se encuentra bien documentada y la concordancia de la enfermedad es mayor en gemelos monocigóticos frente a dicigóticos. En general, se considera a la psoriasis como un trastorno multifactorial causado por la interacción entre los alelos heredados y los factores de riesgo ambientales.
PSORS1, el principal determinante genético de la psoriasis
Los primeros estudios sobre la base genética de la psoriasis se fundamentaron en el análisis de ligamiento genético, un enfoque estadístico que permite identificar la localización de genes de enfermedades en regiones cromosómicas. Sin embargo, los estudios mostraron que este tipo de enfoque no era el adecuado para el análisis de condiciones multifactoriales. En la psoriasis, el análisis de ligamiento determino nueve regiones diferentes que sugerían una contribución en la susceptibilidad de la enfermedad, y se denominaron PSORS. Solo el PSORS1 fue encontrado de forma solida en la mayoría de las cohortes examinadas.
En el locus PSORS1, en el cromosoma 6p2 se establece el complejo mayor de histocompatibilidad (CHM). Una vez se ejecutó el enlace a esta región varios grupos realizaron estudios de mapeo fino. Estas investigaciones definieron un intervalo mínimo de consenso de 150 kb que abarca la región CHM de clase I y a nueve genes. De estos, el HLA-C, CCHCR1 y CDSN fueron variantes de codificación altamente polimórficas y albergadas que se asociaron significativamente con la psoriasis. El HLA-C codifica un receptor CMH de clase I que hace parte de las respuestas inmunes por medio de la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8 +. Aún no se tiene claridad de la función de CCHCR1, mientras que CDSN codifica una proteína queratinocítica involucrada la descamación de la piel, un proceso que se encuentra está alterado en la psoriasis. Estudios realizados en los últimos años han encontrado que es probable que la asociación con los alelos CDSN sea secundaria, lo que indica un desequilibrio de enlace, es decir, la herencia conjunta con HLA-Cw6.
Varios estudios han tratado de identificar los mecanismos mediante los cuales HLA-Cw6 contribuye en la patogénesis molecular de la psoriasis. Debido el papel de HLA-C en la presentación de antígenos, se ha propuesto la hipótesis de que HLA-Cw6 puede tener una alta afinidad de unión por uno o más autoantígenos de psoriasis. Arakawa et al realizó un estudio en donde descubrió que HLA-Cw6 puede presentar un autoantígeno de melanocitos específico a las células T CD8 +. Los estudios de biología estructural también han demostrado que la unión a péptidos de HLA-Cw6 tiene una alta afinidad por LL-37, una molécula que se ha descrito como un autoantígeno de células T en la psoriasis. Como toda la región del gen HLA-C es polimórfica, los alelos asociados con la enfermedad también sido identificado en regiones reguladoras.
Asociaciones adicionales de CMH
La región CMH ha sido objeto de estudios genéticos realizados en poblaciones europeas y asiáticas. Estos han identificado asociación adicionales que son independientes de HLA-Cw6 y se correlacionan con HLA-A, HLA-B y HLA-DQA1. A pesar de que estos hallazgos han sido validados en estudios independientes, su base mecanicista aún no se ha investigado.
El locus PSORS2
La región PSORS2 se determinó inicialmente en una análisis de ligamiento de un pedigrí norteamericano multigeneración, donde se consideró que la psoriasis se heredaba como una condición autosómica dominante. La vinculación a la misma región se documentó posteriormente en un parentesco asiático extendido. Las mutaciones en el gen CARD14 se identificaron como el defecto molecular subyacente a la segregación de la enfermedad en las dos familias estudiadas. CARD14 codifica una proteína adaptadora que se expresa en los queratinocitos, la cual media la transducción de señales NF-?B dependiente de TRAF2. También han demostrado ser alelos de ganancia de función, que causan la activación de NF-?B, lo que lleva a una mayor producción de citocinas proinflamatorias. Como las mutaciones CARD14 solo se encuentran en un pequeño número de parientes de psoriasis, es necesario identificar genes adicionales responsables de las formas monogénicas de la enfermedad.
Estudios de asociación de genoma completo
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), se basan en un análisis de las variaciones genéticas a los largo del genoma humano con el fin de identificar su asociación a enfermedades o rasgos. En el 2007 se llevó a cabo el primer GWAS de psoriasis, el cual contó con 466 casos y 500 controles. Varios estudios adicionales se realizaron en años posteriores. El último GWAS publicado informó el análisis de 19.000 casos y 280.000 controles. Los avances tecnológicos han permitido un análisis de un mayor número de lo polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Esto ha impulsado el desarrollo de nuevas herramientas de genotipado especificas, como el ImmunoChip que permitió el análisis de SNP que anteriormente se habían asociado con trastornos inmunitarios. Los estudios realizados en las plataformas de genotipos de todo el genoma, han identificado un total de 63 loci de susceptibilidad a la psoriasis, de estos 47 han sido descubiertos en GWAS, 15 en estudios basados ??en ImmunoChip y 1 en una encuesta de todo el exoma. La mayoría de estos segmentos genómicos abarca múltiples transcripciones.
Los genes identificados tienden a agruparse en un pequeño número de vías inmunes. Estos incluyen la presentación de antígenos (HLA-C y ERAP1), la señalización antiviral innata (IFIH1, DDX58, TYK2, RNF114) y, la activación de células Th17. Lo último implica es el proceso mediante el cual los linfocitos T CD4 + se diferencian en células Th17 productoras de IL-17. La señalización anormal de Th17 se identifica en alelos asociados con psoriasis dentro de IL12B e IL23A, estos alelos codifican las dos subunidades de IL-23, una citocina que impulsa la polarización de los linfocitos T hacia el linaje Th17. TRAF3IP2 codifica una molécula adaptadora que lleva a la transducción de la señal de NF-?B.
De acuerdo al eje IL-23/Th17, los productos biológicos que bloquean la activación de esta vía han demostrado ser terapéuticos efectivos. El Secukinumab, ixekizumab y broadalumab son bloqueadores de IL-17 que han sido aprobados para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave, en los EE. UU y Europa. Al igual, el inhibidor de IL-23, Guselkumab recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), y otros antagonistas de IL-23 generaron resultados prometedores en ensayos clínicos. También se ha encontrado que IL-23 está regulada negativamente por algunas moléculas que están aprobadas para el tratamiento de la psoriasis, por ejemplo, el inhibidor de fosfodiesterasa 4, apremilast y el dimetilfumarato de éster del ácido fumárico,
Las variantes clínicas raras de la psoriasis tienen una base genética distintiva
La secuenciación del exoma completo, es el proceso mediante el cual todas las secuencias de codificación de un genoma pueden secuenciarse en un experimento. Este ha permitido determinar genes que causan enfermedades raras. Con respecto a la psoriasis, ha permitido tener nuevos conocimientos sobre las variantes pustulares de la enfermedad. Se trata de un grupo de afecciones raras y graves, que no están asociadas con HLA-Cw6 y muestran una respuesta limitado a biológicos. Estudios han mostrado mutaciones del gen IL36RN en pacientes con psoriasis pustulosa generalizado. Se ha visto que IL36RN codifica una molécula que modula la actividad proinflamatoria de las citocinas IL-36, al unir sus receptores y bloquear la transducción de señales.
Los alelos de la enfermedad IL36RN se encuentran en aproximadamente el 25% de los individuos afectados, sin embargo, se han identificado mutaciones de un segundo gen en un 10% de los pacientes adicionales. Los defectos AP1S3 también se han visto relacionado con la producción excesiva de IL-36, lo cual sugiere que la interrupción de la homeostasis de IL-36 es un factor clave de la enfermedad. Las variantes pustulares de la psoriasis se pueden presentar como psoriasis en placa recurrente, lo que indica que la señalización anormal de IL-36 también puede participar a la forma común de la enfermedad. Estudios han encontrado que IL-36 puede llevar a una amplificación de los efectos de la activación de Th17 y que el bloqueo de IL-36 tiene efectos antiinflamatorios significativos en las lesiones de la piel psoriásica.
Conclusión
Se requieren estudios de mapeo finos y caracterización funcional de los alelos de la enfermedad. Estudios genéticos han identificado más de 60 loci de susceptibilidad a la psoriasis, sin embargo no de manera concluyente. Al igual, se están aplicando enfoques genéticos para el estudio de otros aspectos de la enfermedad. Un ejemplo de esto son los estudios de genes candidatos, se ha descubierto que los alelos HLA-C e IL23R podrían llegar a influir en el resultado de los tratamiento. Aunque estas investigaciones han documentado una asociación entre HLA-Cw6 y la respuesta al ustekinumab, los resultados se obtuvieron en pequeños conjuntos de datos, de modo que se requieren muestras más grandes.