Se estudia la aplicabilidad de la técnica en células inmunitarias humanas recién recogidas y en modelos animales de cáncer.
Por: María Camila Sánchez
Un reciente descubrimiento de investigadores de la Universidad de Santa Bárbara, en Estados Unidos, sobre el ´canibalismo´ celular ha abierto nuevas alternativas a explorar sobre los potenciales tratamientos contra el cáncer, además de ser una de las posibles causas de una inmunodeficiencia humana poco frecuente.
Lo cierto es que el gen Rac2 y la proteína que produce, tienen un rol importante en el movimiento celular. Hace 25 años, se conoció que una forma hiperactiva de esta proteína destruía tejido en moscas de la fruta y, recientemente, se ha demostrado que también puede ocurrir en células humanas, afectando negativamente al sistema inmunológico.
"Este trabajo nos lleva desde la biología celular fundamental de la mosca hasta la explicación de una enfermedad humana y el aprovechamiento de ese conocimiento para una terapia contra el cáncer", afirma Denise Montell, de la Universidad de Santa Bárbara. "Cada uno de esos pasos parece un descubrimiento importante, pero aquí están, todos en un solo artículo", añadió.
Proteínas Rac
Estas proteínas Rac desempeñan un papel crucial en la formación del citoesqueleto, una estructura compuesta por filamentos dinámicos que permiten a las células mantener su forma o adaptarse según las necesidades.
En 1996, durante el estudio de un grupo reducido de células en el ovario de la mosca de la fruta, Montell identificó la importancia fundamental de las proteínas Rac en el movimiento celular. Desde entonces, se ha confirmado de manera concluyente que Rac actúa como un regulador prácticamente universal en la motilidad celular de organismos animales.
"Solo con expresar esta Rac activa en seis u ocho células se destruye todo el tejido, que está compuesto por unas 900 células", explica el autor principal Abhinava Mishra, científico del proyecto en el laboratorio de Montell.
Estudio objetivo sobre el canibalismo celular
Para los investigadores, explicar el funcionamiento de esto era un asunto pendiente desde hace 25 años. Sin embargo, hasta hace poco empezaron a acumularse pruebas que implicaban el consumo de células, conocido como canibalismo, en la destrucción de tejidos.
En el caso de las moscas de la fruta, y durante el desarrollo normal de los huevos, se presenta una etapa en la cual células similares a las del borde llevan a cabo un proceso de consumo de sus vecinas, ya que estas han cumplido su función y ya no son necesarias.
Y es que distinto a lo que se podría llegar a creer, el canibalismo celular no es tan poco común. De hecho, se cree que cada segundo, millones de glóbulos rojos viejos son eliminados del cuerpo humano.
Indicios de canibalismo celular
Para la misma época en la que se realizó este descubrimiento, también se halló que tres personas no emparentadas que sufrían infecciones recurrentes, tenían la misma mutación del Rac2, una proteína Rac producida en las células sanguíneas. Sospechaba que la reciente revelación de su laboratorio en moscas de la fruta podría arrojar luz sobre este enigma.
Los análisis sanguíneos revelaron una marcada deficiencia de células T en estos pacientes, un tipo especializado de glóbulos blancos esenciales para el sistema inmunológico. Al introducir la mutación Rac2 en ratones, los investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud constataron una pérdida similar y enigmática de células T.
Además, observaron que las células T con Rac hiperactivo experimentaban un desarrollo normal en la médula ósea de los animales y migraban al timo, donde continuaban madurando sin inconvenientes. Sin embargo, posteriormente, parecían desvanecerse de manera misteriosa.
Surge la pregunta sobre la causa de la desaparición de las células T, ya que los neutrófilos agrandados en estos pacientes sugerían un comportamiento inusual. La hipótesis planteada era si las células T estaban siendo consumidas por las células inmunitarias innatas, como los neutrófilos con Rac2 activo, en un paralelo al fenómeno observado en las moscas de la fruta con Rac activo devorando la cámara del huevo.
Foco en los macrófagos
El enfoque se dirigió hacia los macrófagos, contraparte más voraz de los neutrófilos, para la investigación. Al cultivar macrófagos humanos con y sin Rac2 hiperactiva junto con células T, se confirmó la hipótesis, observándose que los macrófagos con Rac hiperactiva consumían más células.
Este hallazgo llevó a la conclusión de que la falta de células T en los pacientes se debía probablemente a una combinación de un mayor consumo por parte de los macrófagos y una mayor vulnerabilidad de las propias células T. Un misterio médico humano resuelto a partir de observaciones fundamentales en moscas de la fruta.
Nuevos horizontes en el tratamiento contra el cáncer
En la actualidad, existe un tratamiento contra el cáncer llamado CAR-T, que utiliza el receptor CAR y las células T del propio paciente para atacar y destruir los cánceres. Aunque es eficaz en algunos tipos de cáncer, muchos no responden a este tratamiento.
El CAR-M, una versión más reciente del CAR-T, ha ingresado recientemente en ensayos clínicos en humanos y parece ser seguro hasta ahora. Montell y su equipo están interesados en aprovechar los macrófagos CAR potenciados por Rac para mejorar la eficacia de los tratamientos CAR-M. Han solicitado una patente provisional para esta técnica, denominada RaceCAR-M, e invitan a empresas biotecnológicas a colaborar en su desarrollo.
Potenciales tratamientos específicos
Este nuevo trabajo multifacético plantea cuestiones tanto de ciencia básica como práctica, que el laboratorio ha comenzado a abordar. Se están investigando la aplicabilidad de la técnica en células inmunitarias humanas recién recogidas y en modelos animales de cáncer, como ratones y peces cebra. Además, el equipo está estudiando a nivel molecular cómo Rac2 influye en estos procesos dentro de las células.
En futuras etapas, Montell busca determinar a cuántos tipos de cáncer podría dirigirse con éxito el tratamiento RaceCAR-M. En comparación, el CAR-T ha sido eficaz contra cánceres como la leucemia y el linfoma, pero no ha demostrado eficacia contra tumores sólidos.
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