Autores: Eliud Hernández1 y Wanda T. Maldonado2* 1Departamento de Ciencias Farmacéuticas, 2Decana Departamento de Práctica en Farmacia, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, Escuela de Farmacia, PO BOX 365067 San Juan, PR 00936-5067*Enviar correspondencia a: Wanda T. Maldonado, Pharm.D. (wanda.maldonado1@upr.edu), Departamento de Práctica en Farmacia, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, Escuela de Farmacia,PO BOX 365067 San Juan, PR 00936-5067
Resumen
Luego de más de cuarenta años de haberse descubierto el ingrediente activo del cannabis, ?-9-tetrahidrocannabinoide, y diversos estudios clínicos que demuestran su potencial terapéutico, investigaciones en el área de ciencias básicas y clínicas quedan por explorar. Actualmente se ha recopilado información histórica muy valiosa relacionada a la botánica de las distintas especies del cannabis, su uso como planta medicinal y farmacología en diversas enfermedades y en el manejo de síntomas tales como dolores crónicos provocados por la esclerosis múltiple. Con el descubrimiento del sistema endocannabinoide que incluye sus receptores CB1 y CB2, y sus ligandos naturales derivados de anandamida, se ha podido adjudicar el mecanismo de acción de los ingredientes activos del cannabis, así como sus metabolitos y derivados sintéticos. Debido a las investigaciones relacionadas a la estructura química de los cannabinoides y sus derivados, se ha podido establecer una relación estructura-actividad entre estos compuestos y sus receptores. Estos estudios proveen una perspectiva del futuro científico hacia el diseño innovador de fármacos derivados del cannabis con potencial terapéutico en enfermedades y efectos adversos de terapias combinadas. Este artículo repasa los distintos derivados de cannabinoides naturales y sintéticos, y su relevancia científica para el mejoramiento del potencial terapéutico.
Palabras claves:
cannabis, THC, cannabis sativa, cannabis ruderalis, cannabis indica, CB1, CB2, planta medicinal, potencial terapéutico, nausea, dolor, vómitos
Abstract
After more than forty years since the discovery of the active ingredient in cannabis, ?-9-tetrahidrocannabinoide, and several clinical studies demonstrating its therapeutic potential, research in the area of basic and clinical sciences remains to be explored. Today, valuable historical information related to the botany of different species of cannabis, its use as a medicinal plant and its pharmacology in various diseases and in the management of symptoms such as chronic pain caused by multiple sclerosis, has been gathered. With the discovery of the endocannabinoid system that includes its receptors CB1 and CB2, and its natural ligands derivatives of anandamide, it has been awarded the mechanism of action of the active ingredients of cannabis and their metabolites and synthetic derivatives. Due to the research related to the chemical structure of cannabinoids and their derivatives, the relationship structure-activity of these compounds and their receptors has been established. These studies provide a perspective of the scientific future for the innovative design of drugs derived from cannabis with therapeutic potential in diseases and the adverse effects of combination therapies. This article reviews the various derivatives of natural and synthetic cannabinoids and their scientific importance for improving the therapeutic potential.
Keywords:
cannabis, THC, cannabis sativa, cannabis ruderalis, cannabis indica, CB1, CB2, herb, therapeutic potential, nausea, pain, vomit
“La combinación de extractos del cannabis (Sativex) ?9-THC y cannabidiol (CBD) están siendo actualmente utilizados en estudios clínicos de fase III aprobados por el FDA para distintas condiciones tales como dolor neuropático periférico causado por esclerosis múltiple, espasticidad y disfunción de la vejiga.Usualmente se administra usando una proporción 1:1 de ?9-THC-CBD en forma de aerosol bucal”
Un hombre inhala cannabis medicinal en una clínica exclusiva de tratamientos a base del cannabis. Con respecto al efecto anti-emético de (-)-trans-?9-THC y los derivados del cannabis, estudios realizados con 1366 pacientes de cáncer se demostró que estos derivados del cannabis actuaban mejor que alizaprida, clorpromazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida, proclorperazina y tietilperazina en el manejo de náuseas/emésis.
Introducción
El cannabis, también conocido como marihuana, pertenece a la familia de las Cannabáceas, del género Cannabis, y la especie Cannabis sativa, es una planta medicinal que ha sido cultivada desde aproximadamente 6000 años a.C. Aunque existen varias especies del cannabis, las tres más estudiadas son las Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis.1 Las propiedades medicinales del cannabis han sido objeto de amplio debate en diversos foros desde el punto de vista científico y político. El tema ha generado mucho interés en los pasados años desde que se aprobó el uso de algunos de sus derivados con propósito medicinal en varios estados de los Estados Unidos. En 1964 se descubrió el constituyente activo primario del cannabis, (-)-trans-?9-tetrahidrocannabinol (THC, Figura 1)2 , y varios ensayos clínicos se llevaron a cabo para determinar su efectividad como analgésico, antiemético, antidepresivo, supresor/estimulante de apetito, para tratar glaucoma, y para el manejo de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.3
Actualmente existen más de 70 compuestos provenientes del cannabis llamado cannabinoides, de los cuales el THC es el que posee los mayores efectos medicinales que conocemos hoy día, y es utilizado como base para determinar la potencia de otras sustancias nuevas derivadas del cannabis que han sido descubiertas. La investigación en el área del uso del Cannabis sativa para propósitos medicinales ha ganado un gran interés mundialmente gracias al descubrimiento del sistema endógeno endocannabinoidal que interacciona con los constituyentes de la planta. En este sistema endógeno se incluye los receptores cannabinoidales CB1 y CB2, y ligandos endógenos que actúan como agonistas y antagonistas de estos receptores.4
Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro, tejido nervioso periferal y sistema nervioso autonómico, mientras que los receptores CB2 se encuentran en ambos en las neuronas y el tejido asociado con el sistema inmunológico del cuerpo. Debido a que el THC se encuentra en altas concentraciones (>20% por peso)5 en las especies de la planta del cannabis y sus propiedades medicinales son de gran importancia, el desarrollo de nuevas investigaciones para descubrir nuevas sustancias derivadas del cannabis y su potencial desarrollo como nuevos fármacos provee oportunidades de investigaciones de alta relevancia en el uso medicinal del cannabis y sus derivados.
Discusión
Cannabinoides
Los cannabinoides son sustancias químicas derivados del THC provenientes de la planta del cannabis o derivados sintéticos usualmente producidos por grupos de investigadores o compañías farmacéuticas. El CP-55,940 y nabilona (Figura 2) fueron sintetizados y evaluados por sus efectos en receptores CB1 y se encontró que el CP-55,940 es 40 veces más potente que el THC en producir un efecto agonista en receptores CB1 mientras que nabilona es siete veces más potente que THC.6 Nabilona (Cesamet®), aprobado por el FDA en 1985 y comercializado desde el 2005 ha sido probado en estudios clínicos con pacientes de cáncer en tratamientos de quimioterapia y un 80% de estos pacientes mostró una mejoría parcial o completa en las náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.7 Derivados sintéticos cannabinoidales tales como WIN-55,212-2 y JWH-018 (Figura 2), pueden también producir efectos comparados con el THC. El compuesto WIN-55,212-2 es mucho más potente como activador del receptor CB1 comparado con THC mientras que el compuesto sintético JWH-018 es un potente activante de ambos receptores CB1 y CB2. Ambos compuestos sintéticos poseen características estructurales más hidrofóbicas que el extracto natural THC.
Otros derivados cannabinoidales sintéticos que se han producido y actualmente se utilizan en experimentos e investigaciones científicas incluyen el HU-210, JWH-073 y el CP-47,497.7 Los extractos de la planta de cannabis que contengan la combinación de THC y cannabidiol (Sativex) es otro ejemplo del potencial terapéutico ofrecido por estas plantas medicinales debido a su uso médico en el manejo y alivio del dolor neuropático periférico.8 El cannabidiol (CDB, Figura 3), debido a sus características químico-físicas estructurales, es más hidrofílico que THC, por lo tanto, no cruza la barrera hematoencefálica y no produce efectos psicoactivos, y su efecto principal es en receptores CB2 periferal.
Sinergismo de los Cannabis con los Opioides
Cerca de un 10% a un 15% de los pacientes con esclerosis múltiple y dolores crónico no-cancerosos utiliza el cannabis como remedio a estos dolores. En la literatura se evidencia mediante estudios moleculares y de señalización celular que los sistemas endógenos opioides y cannabinoides pueden interaccionar sinergísticamente para incrementar sus efectos analgésicos.9 Está bien documentado que la estimulación del sistema opioide (receptores µ) y el sistema cannabinoides resulta en una respuesta similar al de analgesia endógena. Es decir, cuando las sustancias opioides y cannabinoides activan sus respectivos receptores neuronales, esto provoca una hiperpolarización de las neuronas y, consecuentemente, menos conducción nerviosa, por lo tanto, una menor activación neuronal que transmite la información del dolor.
El cannabis medicinal es inyectado en el cuerpo de un paciente en Israel donde es permitido a partir de los 90’s para pacientes con enfermedades que producen dolores crónicos.
Relación Estructura-Actividad
El análisis de la relación estructura-actividad identifica la especificidad de las interacciones droga-receptor como el conjunto de grupos funcionales relevantes que son responsables de la actividad farmacológica y fisiológica de una droga o fármaco. El conocimiento de las relaciones existentes entre la estructura y la actividad de los cannabinoides ha permitido el diseño de compuestos análogos que han sido de gran utilidad en el estudio farmacológico y fisiológico de estas sustancias. En unos casos, se ha modificado el marcado carácter hidrofóbico de los cannabinoides para aumentar su solubilidad en agua. Otras veces, se ha aumentado la afinidad por su receptor. Además, las sucesivas modificaciones de su estructura han permitido la preparación de derivados relacionados con alguna de las acciones atribuidas a estos compuestos, evitando las relativas a sus efectos psicotrópicos.
THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva (ED50 = 0.43 mg/kg) y presenta propiedades hidrofóbicas por lo que es muy soluble en lípidos. Esto hace que su distribución en el organismo y su eliminación presenten diferencias comparado con otras sustancias de abuso. Relativo al THC, algunos metabolitos de tipo 11-hidroxi (11-OH) son bastante potente, de los cuales el 11-OH-?9-THC (Figura 1) (ED50 = 0.10 mg/kg) y el 11-OH-?8-THC (ED50 = 0.38 mg/kg) tienen un perfil farmacológico muy parecido al de THC, aunque sus efectos alucinógenos son más débiles. Estos sólo aparecen en algunas variedades de la planta y sus concentraciones son muy bajas en comparación con la de THC. Uno de los cannabinoides más potente es el ?8-THC-DMH (Figura 1) (ED50 = 0.05 mg/kg), en el cual el grupo funcional 4-pentilo ha sido remplazado por un grupo funcional más hidrofóbico como lo es el 1,1-dimetilheptil (DMH). Este cambio en funcionalidad produce un compuesto mucho más estable a metabolismo de primer paso e incrementa el carácter hidrofóbico general de la molécula.
Cannabinol (CBN) también tiene propiedades psicoactivas débiles, representando una décima parte de la actividad psicoactiva de THC. Sin embargo, CBN muestra mayor afinidad por el receptor CB2 que por el CB1. Su actuación sobre el receptor CB2 en esplenocitos y timocitos, al inhibir la enzima adenilato ciclasa, reduce la actividad de la proteína quinasa A y de los factores de transcripción dependientes del AMPc. Esta reducción, implica, a nivel genético, una disminución en la transcripción del gen para la interleuquina-2 (IL-2). La disminución de la liberación de IL-2 podría contribuir a explicar la capacidad de inmunomodulación atribuida a los cannabinoides, ya que esta proteína participa en la regulación de la actividad del sistema inmune.11
Cannabidiol (CBD) es un compuesto bicíclico, y al estar el anillo de tetrahidropirano abierto hace que la molécula sea mucho más polar comparada con THC. Además, es un cannabinoide prácticamente escaso de propiedades psicoactivas, por lo que se están investigando sus posibles efectos clínicos en combinación con otros derivados de THC. De este modo, el tratamiento con CBD atenúa algunas de las alteraciones psicológicas inducidas por altas dosis de ?9-THC, como por ejemplo los síntomas de ansiedad y de pánico.12 Los compuestos del tipo “no-cannabinoides” (aminoalquilindoles) no están relacionados estructuralmente con los cannabinoides, pero muestran un perfil farmacológico similar a THC. Por ejemplo, el compuesto WIN-55,212-2 se une al receptor de cannabinoides, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, por lo que se ha utilizado en la caracterización de este grupo de receptores.13
Una estrategia importante en el conocimiento de la química y las relaciones estructura-actividad en los cannabinoides es que mediante la modificación u optimización del compuesto principal (THC) se pueden determinar las partes esenciales/inconvenientes de la molécula para diseñar y descubrir posibles fármacos con gran potencial terapéutico y múltiples aplicaciones en tratamientos. De este modo, se puede abrir paso a diversas investigaciones en el área de descubrimiento y desarrollo de fármacos derivados de cannabinoides.
Potencial Terapéutico
Estudios publicados reportan que el uso del cannabis y sus derivados es eficaz en el tratamiento del glaucoma, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias, algunos desórdenes neuropsiquiátricos, dolor neuropático periférico inducido por el VIH, dolor neuropático periférico causado por esclerosis múltiple, y náuseas y vómitos inducidos por el tratamiento con quimioterapia en pacientes de cáncer.8 Debido al descubrimiento de los receptores endocannabinoides CB1 y CB2, bloqueadores de los receptores CB2, y sustancias con afinidad selectiva en ambos receptores se ha generado un gran avance en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos con potencial terapéutico. THC en dosis oral sencilla (2-10 mg) ha sido utilizado en condiciones de dolor generado por esclerosis múltiple, síndrome de Tourette, dolor postoperatorio, enfermedad de Alzheimer y Glioblastoma multiforme.14 Dronabinol (Marinol®), el isómero sintético (-)-trans-?9-THC y aprobado por el FDA ha sido utilizado mayormente para condiciones tales como Alzheimer, anorexia y pérdida de peso en pacientes con HIV, y para náuseas y vómitos en pacientes de cáncer bajo quimioterapia.15
Con respecto al efecto anti-emético de Dronabinol y los derivados del cannabis, estudios realizados con 1366 pacientes de cáncer, se demostró que estos derivados del cannabis actuaban mejor que alizaprida, clorpromazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida, proclorperazina y tietilperazina en el manejo de náuseas/emésis. Nabilona al igual que Dronabinol ha sido aprobado por el FDA para tratar anorexia y pérdida de peso, náuseas y vómitos provocados por tratamientos con quimioterapia.16 Además, ha sido utilizado para tratar condiciones de dolor causado por fibromialgia.17 Sativex, la combinación de extractos THC y CBD está siendo actualmente utilizado en estudios clínicos de fase III aprobados por el FDA para distintas condiciones tales como dolor neuropático periférico causado por esclerosis múltiple, espasticidad y disfunción de la vejiga.18 Usualmente se administra usando una proporción 1:1 de THC-CBD en forma de aerosol bucal.
Como resultado de estos estudios se desprende un dato importante en cuanto a la razón de THC-CBD utilizado bajo este tratamiento. Cuando en la mezcla en la formulación de THC-CBD, el CBD se encuentra en mayor proporción esto ayuda a reducir algunos efectos adversos psicoactivos provocados por el THC. Por otro lado, modelos computacionales sobre la estructura en tres dimensiones de los receptores cannabinoidales abrieron puertas para el diseño descubrimiento de compuestos bloqueadores selectivos de los receptores CB1 y CB2. De gran utilidad terapéutica ha sido el bloqueador (antagonista) selectivo de receptores CB1 conocido como Rimonabant (Acomplia®) (Figura 2) el cual es utilizado para tratar el sobre peso (anoréctico) en varios países de Europa.19 Sin embargo, en EEUU fue retirada debido a que durante estudios clínicos el fármaco aumentaba el riesgo a cometer suicidio.
Otros compuestos que funcionan como antagonistas selectivos de los receptores CB2 están siendo investigados para el uso terapéutico en dolores crónicos, como analgésicos y ciertas condiciones ansiolíticas.
Conclusión
Varios medicamentos derivados de cannabis aprobados por el FDA existen hoy día para el manejo de condiciones de dolor crónica, nausea y vómitos relacionados a quimioterapia. Algunas aplicaciones terapéuticas que se sugieren con el uso de cannabinoides o sus derivados sintéticos son para condiciones asociadas al cerebro tales como Alzheimer y epilepsia. Con el conocimiento de las características químico-físico estructural se puede correlacionar la potencia de los compuestos derivados del cannabis con su efecto psicoactivo mediado por receptores CB1 en neuronas pre-sinápticas o en receptores CB2 principalmente en tejido perineal.
El uso de THC o algunos de sus derivados ha sido bien documentado y nuevas investigaciones prometen avanzar en el entendimiento de su efecto a varias concentraciones, como monoterapia o terapias combinadas, distintas formulaciones, dosis sencilla o múltiple, interacciones con otros fármacos, su efecto sinergístico con medicamentos ya conocidos, y su efecto en receptores y sistema de señalización celular distinta a los receptores cannabinoides endógenos. El THC además de ser un compuesto líder obtenido de la planta del cannabis, es utilizado como herramienta de laboratorio para avanzar en el conocimiento a través de estudios in vitro de laboratorios y en modelos experimentales de animales.
La continuación de investigaciones científicas para diseñar y desarrollar nuevos fármacos derivados de los constituyentes de la planta del cannabis es muy importante para poder desarrollar medicamentos óptimos con un mayor efecto terapéutico y menos efectos adversos.