Un estudio dirigido por un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts, Estados Unidos, ha analizado, por primera vez
Un estudio dirigido por un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts, Estados Unidos, ha analizado, por primera vez, los mecanismos que subyacen al uso del ultrasonido enfocado para mejorar la administración de fármacos contra tumores cerebrales a través de la barrera hematoencefálica. El trabajo, publicado en PNAS, ha utilizado técnicas avanzadas de microscopía y modelos matemáticos para rastrear el potencial de este enfoque de tratamiento mínimamente invasivo en un modelo animal de metástasis cerebral de cáncer de mama. El equipo también incluyó investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia, Estados Unidos, la Universidad de Edimburgo, Escocia, y el Hospital Brigham and Women's, Estados Unidos.
"La barrera hematoencefálica es un desafío en el tratamiento de las neoplasias cerebrales, ya que puede dificultar la administración de fármacos. Incluso cuando un fármaco llega a la circulación del cerebro, los vasos sanguíneos dentro y alrededor de los tumores producen un suministro no uniforme de medicamentos, con bajas concentraciones en algunas áreas del tumor. Si un medicamento llega a una región del tumor y cruza la pared de los vasos sanguíneos, se encuentra con tejido denso dentro del tumor que puede bloquear el acceso a las células malignas. Hemos tratado de utilizar una nueva metodología que puede mejorar estas propiedades para mejorar el suministro y la eficacia del fármaco a través de un tumor cerebral", detalla Costas Arvanitis, coresponsable y codirector del estudio.
El ultrasonido enfocado concentra múltiples haces de energía de ultrasonido en un solo lugar dentro del cuerpo. Las microburbujas, diminutas burbujas de lípidos que vibran en respuesta a señales de ultrasonido, inyectadas en la circulación pueden romper temporalmente la barrera hematoencefálica en el sitio objetivo. Aunque este enfoque se ha estudiado en modelos animales con resultados prometedores, que conducen a ensayos clínicos de fase 1 en afecciones que incluyen tumores cerebrales primarios como el glioblastoma, los mecanismos subyacentes no se han comprendido bien.
Para obtener más información sobre las propiedades del tratamiento de ultrasonido focalizado de los tumores cerebrales, el equipo empleó técnicas avanzadas de microscopía en ratones vivos que habían recibido implantes de células de cáncer de mama HER2-positivas en sus cerebros. En sus experimentos, exploraron la capacidad del ultrasonido focalizado para mejorar la administración de dos tipos de agentes anticancerosos: el fármaco de quimioterapia común doxorrubicina y el fármaco dirigido T-DM1, que combina el medicamento basado en el anticuerpo HER2, trastuzumab (Herceptin), con DM1 citotóxica.
El enfoque no solo mejoró el suministro de ambos fármacos a través de las paredes de los vasos sanguíneos, con una mejora aún mayor para la molécula de doxorrubicina más pequeña, sino que también mejoró la distribución de ambos fármacos dentro del tejido tumoral. Por primera vez, los experimentos del equipo mostraron que el ultrasonido focalizado mejoraba la permeabilidad de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del tumor, llevando a esas células a tomar doxorrubicina.
"La evidencia de un aumento en el transporte transmembranal celular y la absorción de doxorrubicina por ultrasonido focalizado era en gran parte desconocida hasta ahora. Y si bien el ultrasonido enfocado con microburbujas también aumentó la penetración del conjugado anticuerpo-fármaco T-DM1 en tumores, esa mejora disminuyó cinco días después de la administración del fármaco, apoyando la hipótesis de que la acumulación de T-DM1 es resultado de una permeabilidad transitoria de la sangre tumoral recipientes", afirma Vasileios Askoxylakis, otro de los responsables del estudio.
Las imágenes de alta resolución permitieron a los investigadores demostrar un mayor flujo del líquido intersticial entre las células dentro de un tumor después de la aplicación del ultrasonido, así como revelar su papel en la mejora del suministro de fármacos. El modelado matemático también permitió cuantificar los cambios del ultrasonido inducido en los tejidos y las propiedades de transporte celular e identificar las condiciones óptimas para una mejor administración de fármacos. Estos resultados podrían proporcionar un marco para el desarrollo de nuevas estrategias y el diseño de ensayos clínicos que combinen terapias prometedoras con ultrasonido focalizado.
"Al explicar y subrayar el potencial de combinar el ultrasonido enfocado con diferentes medicamentos para el tratamiento de metástasis cerebrales, nuestros hallazgos proporcionan principios científicos importantes para el uso clínico óptimo de la tecnología. En particular, pueden permitir la identificación de protocolos de administración específicos para una mejor absorción del fármaco, y respaldan la hipótesis de que el enfoque debe probarse individualmente para diferentes fármacos", concluye el autor principal, Rakesh Jain.