Las poblaciones con un alto grado de homocigosidad y mezcla pueden resultar en individuos con varias variaciones patógenas dominantes en diferentes genes, lo que plantea el desafío de determinar cuál o cuáles de las respectivas alteraciones de las proteínas son responsables del fenotipo.
Presentamos el caso de una niña de 3 años evaluada inicialmente a los 12 meses de edad en la Clínica de Genética del Hospital Infantil San Jorge por hipotonía y retraso en el desarrollo. La niña es el producto de un matrimonio no consanguíneo. El examen físico fue significativo para la prominencia frontal, el hiper telorismo leve, las pestañas largas y la hipotonía periférica y central de moderada a severa. El trabajo de laboratorio inicial demostró cetosis marcada y aciduria láctica con análisis de aminoácidos normales, así como perfiles normales de carnitina, acilcarnitinas y amoníaco. Los estudios de microarrays cromosómicos mostraron una ganancia de 426 kb de 1p31.3 arr [hg19]1p31.3 (61, 699, 735-62,125, 907) x3. Estudios completos de secuenciación del exoma documentaron 5 nuevas variantes de novo incluyendo una variante heterocigótica SCN8A c.1084G.T (p.Ala362Ser); una variante heterocigótica TRPV4 (c.69T.G p.Ser23Arg); una variante heterocigota de ZBTB18 (c.1140G.T pMet380Ile); una variante heterocigota de RERE (variante, patógena) c.2483C.G (p.Pro828Arg) y una variante patógena heterocigota en MARS2, c.171dupA (p.Thr573Asnfs*49). Hemos caracterizado el genotipo/fenotipo asociado a estas mutaciones en este paciente estableciendo la patofisiología molecular de las variantes y sus implicaciones en el fenotipo de nuestro paciente. Las mutaciones/variaciones múltiples de genes, incluyendo más de un trastorno genético, los cuales no son inusuales en la población puer torriqueña. El uso de análisis a nivel de todo el genoma ha mejorado considerablemente la detección de la variación genética.