Farmacoterapia para el manejo de AR

La Artritis Reumatoide (AR) ha existido desde tiemposantiguos,mucho antes de queen el siglo primero AD,Galeno describiera en sus escritos el reumatismo, existen referencias a la artritis que se han encontrado en textos existentes desde 4500 A.C.

Dra Noemí Varela

    Farmacoterapia para el manejo de AR

    "Now, is it not a disgraceful state of affairs that a person who has had an excellent constitution should need to be carried about by other people....? Is it not disgraceful that a person should, by reason of that extraordinary thing arthritis, be unable to use his hands and should need somebody else to bring food to his mouth and to perform his toilet necessities for him...? And even if one overlooks the disgraceful aspect of this, yet one cannot overlook the pain this people suffer night and day, as though their maladies were torturers twisting them on the rack1

    Galen (AD 128-200)

     

    La Artritis Reumatoide (AR) ha existido desde tiemposantiguos,mucho antes de queen el siglo primero AD,Galeno describiera en sus escritos el reumatismo, existen referencias a la artritis que se han encontrado en textos existentes desde 4500 A.C. Ya en la historia más cercana a nuestros tiempos, en 1800 Lande-Beavis, en su disertación doctoral describió por primera vez la condición, que el llamó gota asténica para diferenciarla de artritis gotosa, siendo esta una de las primeras descripciones en la literatura médica de una poliartritis inflamatoria2. Sin embargo, no fue hasta 1852 que Sir Alfred Garrod acuñó el nombre Artritis Reumatoide, señalándola como una entidad clínica independiente de Artritis gotosa3.

    Es evidente que esta condición ha estado presente por milesde años, sin embargo, el avance en tratamiento ha evolucionado lentamente.Tan recientemente como 1930 se utilizaron por primera vez las sales de oro como tratamiento farmacológico4; en ese mismo año, la doctora NannaSvartz, en Estocolmo, desarrolló sulfasalazina(SSZ)5-6, medicamento que aún es parte de los agentes modificadores de enfermedad (DMARDpor sus siglas en inglés) de uso frecuente.En la próxima década se comenzó a utilizarpara el tratamiento de enfermedades reumáticas, medicamentos como D penicilamina, cloroquina ehidroxicloroquina (HCQ) 7-8. Con el paso del tiempo otros medicamentos fueron utilizados con variada eficacia, tales como azatioprina y ciclofosfamida.  Los doctores Philip Henchy Edward Kendall, en el año 1949, mientras trabajaban juntos en la Clínica Mayo, descubrieronel impacto dramático que tenía la administración de cortisona en los pacientes que sufrían de AR, dando testimonio de como pacientes encamados lograban volver a caminar9. Finalmente, en el año 1980 se comenzóa utilizar metotrexato (MTX)para el manejo de AR, un medicamento que ha sido considerado como la medida de excelencia de manejo y es comúnmente la primera línea de tratamiento que se utiliza en AR10-11.

    Existen estudios clínicos que evidencian que la combinación de MTX,SSZ y HCQ (conocido como terapia triple) con o sin dosis bajas de esteroides pueden ser muy efectivos y lograr niveles bajos de actividad de la enfermedad12. Se han diseñado drogas especificas para AR como leflunomide y aun no se alcanzaban las metas esperadas. Si bien es cierto que los síntomas y muchas de las manifestaciones de la enfermedad pueden controlarse efectivamente a partir de la utilización de metotrexato como monoterapia oen combinación con otros medicamentos convencionales sintéticos, modificadores de enfermedad, (csDMARD) y/o esteroides, aún existe un grupo de pacientes con una respuesta incompleta a terapia13. En este grupo el uso de medicamentos convencionales no es capaz de detener el progreso de la enfermedad,dejando una población de pacientes afectados para quienes no se podía frenar eldeterioro articular,impactar el riesgo de mortalidad prematura,salvaguardar la productividad o preservar calidad de vida14.

    El final del siglo XX trajo consigo cambios radicales en el manejo de la AR y otras artritis inflamatorias de carácter autoinmune, al hacerse disponible un nuevo medicamento fuera del grupo de los csDMARD:etanercept. Siendo este el primer medicamento biológico,bloqueador de Factor de Necrosis Tumoral (antiTNF) una de las principales citocinas proinflamatorias15.Esto marcó el inicio de la inmunoterapia, una nueva era en el manejo de AR a partir de la cual, las metas de tratamiento cambiaron y se volvieron más ambiciosas. Ya no se trataba de manejar los síntomas o aliviar el dolor, ahora el objetivo era detener el progreso de la enfermedad, rescatar la funcionalidad y productividad del paciente haciendo a su vez posible devolverle la calidad de vida y minimizar el uso de glucocorticoides. Como consecuencia, remisión de la enfermedad o un estado de poca actividad inflamatoria eran metas reales para la mayoría de los pacientes16-17.


    Bloqueadores de anti TNF a

    El factor de necrosis tumoral alfa es una de las principales citocinas proinflamatorias, presente en el fluido sinovial y fue en el suero de pacientes con AR. Esta citocina causa activación de macrófagos, sinoviocitos, condrocitos y osteoclastos, promoviendo la formación de pannussinovial y daño al cartílago. Además, tiene efecto coestimulador de linfocitos B, disminuye la función de células T reguladoras, afectando efectivamente el sistema de homeostasis. Es una citocina con un asombroso pleomorfismo, siendo así un elemento propagador y a su vez promotor de una actividad inflamatoria sostenida. Luego de la inclusión de etanercept en el arsenal de tratamiento, se han hecho disponibles para el uso clínico, varios medicamentos del grupo de bloqueadores de TNFa: infliximab, adalimumab, golimumabycertolixumabpegol.

    Múltiples estudios han demostrado que la utilización de agentes bloqueadores de TNF a, particularmente en conjunto con MTX, está asociada a una reducción en la actividad inflamatoria,reducción en el daño estructural a hueso y cartílago y mejoría, tanto de la función como la calidad de vida de los pacientes20-26. Entre los varios medicamentos de esta categoría existen diferencias en su farmacocinética y su farmacodinámica, en la dosificación, la ruta de admiración, por lo tanto, la selección del agente apropiado va a depender de la opinión clínica de un experto(reumatólogo), el trasfondo de salud y las comorbilidades del paciente, tomando en consideración las preferenciasdel mismo.

    Es importante tener presente que existen potenciales efectos adversos asociados al uso de estos inmunomoduladores; los más comunes incluyen: reacciones de infusión, más frecuentes con el uso de infliximab y golimumab intravenoso, reacciones locales en el área de inyección. Existe un riesgo descrito de infecciones, siendo la incidencia más frecuente entre los primeros tres a seis meses de terapia27. Las infecciones son más comunes entre la población de pacientes con historial de infecciones recurrentes y aquellos con comorbilidades que los ponen a mayor riesgo de infección28. Aunque poco común, también existe un aumento en riesgo de infeccionesoportunistas, como reactivación de tuberculosisy existen casos reportados en la literatura médica de reactivación de hepatitis28.Con respecto al riesgo de malignidad, la data es limitada, pero se ha descrito el aumento en incidencia de linfomaNon-Hodgkins29-30.Existe data conflictiva con referencia al aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma, por lo cual es saludable mantenernos atentos.  Se han reportado casos de autoinmunidad e incluso Lupus Sistémico inducidos por anti TNFa, estos casos han sido limitados, pero no deja de presentar otra razón para permanecer vigilantes31. Por último, la presencia de fallo cardiaco congestivo grado III y IV, se ha considerado una contraindicación para el uso de medicamentos antiTNFa, sin embargo, la data existente no arroja evidencia definitiva del riesgo deexacerbación de fallo cardiaco congestivo, excepto en la población envejeciente32.


    Abatacept

    El abatacept se hautilizado con excelente respuesta clínica para manejar AR; se puede utilizar como monoterapia y en terapia combinada con metotrexato33-34.Este medicamento puede utilizarse intravenoso o en aplicación subcutánea con equivalente eficacia35.Al igual que los medicamentos anti TNF-a tienen efecto interfiriendo con la activación de las células T. Estas células tienen una función muy importante en la cascada de eventos que inician y sostienen el procesodescarrilado inflamatorio que ocurre enAR36. Las células T activan los macrófagos y los fibroblastos induciéndolos a producir citocinaspro-inflamatorias, promoviendo el crecimiento del panus sinovial, el daño al cartílago, deteriorodel hueso yfinalmente  causando la activación de los linfocitos B37.Mecanismo de acción: el abatacept modula selectivamente una señal coestimuladora que es necesaria para la activación efectiva de los linfocitos T que expresan CD28 en sus membranas. La activación de los linfocitos T requiere dos señales simultáneas por las células presentadoras de antígenos: macrófagos y células dendríticas, con el receptor del linfocito T que posee la capacidad para acoplarse al complejo antígeno-MHC. Esto ocurre a través de la unión de las moléculas CD80 y CD86 que se expresan en la membran de las células presentadoras de antígeno con el receptor de CD28 en los linfocitos T.Abatacept bloquea esta ruta de coestimulación(CD28:CD80/86),formando una unión de alta afinidad con CD80 y CD86,(CTLA-4-Ig:CD80/86) desplazando CD28 del punto de enlace,interfiriendo con la amplificación de la cascada de efectos inmunológicos patológicos asociados a AR38.

    Esta molécula es una proteína humana recombinante, formada por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito-T citotóxico humano, CTLA-4 y un fragmento modificado de IgG1, que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

    El perfil de seguridad de abatacept es favorable. Las reacciones de infusión son menos frecuentes que las descritas con otros medicamentos intravenosos para AR y usualmente menos severas,sin embargo,aún existe un aumento en la incidencia de infecciones39. El estudio de seguridad ASSURE, mostro un aumento en eventos adverso de carácter respiratorio en pacientesque sufren enfisema pulmonar (COPD)40-41. Los estudios de larga duración mostraron un aumento leve en la incidencia ciertas malignidades, particularmente cáncer de piel no melanoma42-43. Los eventos autoinmunes son poco frecuentes, pero también se han reportado, particularmente  inducción de psoriasis44.


    Rituximab(RTX)

    Rituximabes un anticuerpo monoclonal quimérico con una composición 20 % murino y 80 % humana, está dirigido a la molécula de CD20 localizada en la membrana de muchas de las células B. Su mecanismo de acción esta asociado a su capacidad de diezmar la población de las células B periferales y disminuir la concentración de las mismas en el sinovio45.  Este proceso ocurre como resultado de destrucción celular mediada por anticuerpos, activación de complemento y apoptosis de las células B.La disminución de células B a su vez, disminuye la antigenicidad de las mismas, su capacidad para producir citocinas proinflamatorias y generar anticuerpos, teniendo por efecto la disminución de la actividad inflamatoria.Además de afectar las células B, RTX tiene un efecto indirecto que causa la supresión de células T pro- inflamatorias aumentando la concentración de células T reguladoras46.Varios estudios han probado su eficacia en el manejo de las manifestaciones de AR; al igual que los medicamentos bloqueadores de TNFa, puede además de controlar los síntomas, retardar el daño estructural y optimizar el bienestar del paciente47-49.En términos generales, se considera el uso de RTX una vez el paciente ha mostrado una respuesta incompleta a DMARD convencionales y medicamentos bloqueadores de TNFa50. Una diferencia con los demás DMARD biológicos es que este medicamento es más efectivo cuando se utiliza en terapia de combinación con MTX u otros DMARD convencionales, su uso como monoterapia no es recomendado51. RTX se administra intravenoso, la dosis usual es de, 2000 mg que se divide en 1000 mg, bisemanales cada seis meses. Esta infusión requiere de premediación con esteroides intravenosos y antihistamínicos.Ora peculiaridad de este medicamento es que su efectividad es mayor en aquellos pacientes que no han tenido múltiples fallas terapéuticas a drogas del grupo antiTNFa y poseen anticuerpos positivos en suero contra el factor reumatoideo y/o proteínas citrulinadas51.El evento adverso más común es una reacción de infusión, estas ocurren con mas frecuencia durante la primera infusión y muchas pueden manejarse ajustando a velocidad de infusión o con premedicación previa a la administración. Las reacciones anafilácticas son raras. Al igual que los otros DMARD biológicos, hay un aumento en el riesgo de infecciones, lo que es mas marcado en pacientes que desarrollan niveles de IgG por debajo de lo normal y que tienen un historial de infecciones recurrentes52. Es importante evaluar anticuerpos contra el virus de hepatitis B ya que se han publicado casos de reactivación de Hepatitis B en pacientes que tienen anticuerpos anti-HBc positivos y antígenos HBs positivos53.Estos pacientes necesitan ser evaluados con pruebas de ADN para considerar tratamiento anti viral y deben ser monitoreados con cierta regularidad si se considera la terapia absolutamente necesaria. Las infecciones oportunistas son raras, pero se han descrito casos de Pneumocisticjirovanii y leucoencefalopatía multifocal progresiva54. Esta última recibió una gran atención cuando se identificó este riesgo más de una década atrás, al momento se han reportado menos de 10 casos en pacientes de AR55. Se estima que el riesgo de desarrollar leucoencefalopatiaen pacientes de AR que han recibido tratamiento con rituximab, tiene una incidencia aproximada a 1/25,000 pacientes expuestos56, lo que cataloga este efecto dentro de eventos adversos muy raros, según los parámetros de la Organización Mundial de la Salud57.En una nota más optimista, no se ha mostrado aumento en el riesgo de malignidades tanto en los estudios a corto plazo como en la data posterior.

     

    Bloqueadores de Interleucina 6

    La interleucina6 IL6, es una de la citocina proinflamatoria más abundante en el sinovio y el suero de pacientes con AR. Esta citocina es capaz de afectar múltiples aspectos de la cascada inflamatoria, afectando tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo58. No sólo promueve la formación de sinovitisy el daño estructural al hueso, sino que también es responsable de causar manifestaciones sistémicas como anemia y cansancio59-60.Existen actualmente dos bloqueadores de interleucina 6 aprobados por el FDA para el manejo de AR tocilizumab (TCZ) y sarilumab. El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado (90% humano/10 % murino) que se enlaza con afinidad a los receptores de IL-6, incluyendo los receptores solubles y los que están presentes en las membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Este medicamento se puede administrar intravenoso o de manera subcutánea, se utiliza tanto en combinación con DMAR convencionales o como monoterapia61. Elsarilumabes un anticuerpo monoclonal humano contra el receptor alfa de IL6,es de uso subcutáneo. Ambos medicamentos son capaces de inhibir la señalización mediada por IL-6 y detener la cascada inflamatoria asociada a la activación de IL6,siendo otra alternativa de tratamiento efectivo para la AR62-63.Con respecto a los efectos adversosinfecciones continúa siendo el más común. Además, se han descrito neutropenias, elevación en las enzimas hepáticas y elevación en lípidos en suero.Un cambio en el perfil de seguridad de estos medicamentos es el aumento en el riesgo de perforaciones gastrointestinales (1.9/1,000 PA), siendo en la mayoría de los casos una complicación asociada a enfermedad diverticular64-66.

    Nota: el medicamentoAnakinra, que se encuentra en el grupo de los bloqueadores de interleucinas, (antagonista del receptor de IL1), fue aprobado por el FDA parael manejo de AR, hace más de quince años, pero se utiliza con poca frecuencia debido a eficaciasubóptima, en comparación con otros medicamentos bilógicos67.

     

    Inhibidores de JAK/STAT

    Como he descrito anteriormente, las citocinas son mediadores poderosos de inflamación, algunos de sus efectos están asociados a la activación de vías de señales intracelulares que desatan una cascada de eventos que culminan en la transducción de genes inducibles.Este fenómeno ocurre con el acoplamiento de las citocinas con receptores en la superficie de la célula induciendo la fosforilación de cinasas intracelulares.En este caso son de interés las transducciones de señales facilitadas por las cinasas Janus, a través de la ruta activación intracelular de las proteínas JAK y STAT. En su estado basal las proteínas STAT se encuentran latentes en el citoplasma, la cinasa JAK al acoplarse con las citocinas en superficie transmite una señal de activación fosforilando la proteína STAT, la cual una vez siendo activada, se traslada al núcleo para enlazarse con el ADN activando la maquinaria intracelular de transcripción genética, generando mediadores de inflamación.

    Existen cuatro miembros de la familia JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2)68-69. Los inhibidores de JAK pertenecen al grupo de drogas DMARD sintéticas dirigidas, tsDMARD(por sus siglas en inglés), los cuales son medicamentos orales que inhiben JAK 1,2 y 3.El FDA ha aprobado el uso de tres medicamentos de esta categoría para tratamiento de la AR:baricitinin, tofacitinib y upadacitinib, cada uno tiene una actividad diferente sobre las distintas cinasas, tofacitinib (inhibeJAK 1 y 3),baricitinib (inhibitorJAK 1 y 2)y upadacitinib (inhibidor selectivo de JAK1)70. El nuevo mecanismo de acción de los inhibidores de JAK-STAT muestra un efecto clínico comparable con los DMARD bilógicos68-70, de hecho, un estudio reciente mostró una respuesta clínica superior deupadacitinib en comparación con adalimumaben parámetros de efectividad en control de enfermedad, medidas de calidad de vidae impacto en el de dolor71-72. Estos medicamentos pueden utilizarse en combinación con metotrexato o como monoterapia y la vía de administración es oral, lo que ofrece una alternativa atractiva para aquellos pacientes que han fallado a terapia convencional y no desean utilizar medicamentos autoinyectables ointravenosos73-74.

    El uso de los inhibidores de JAK puede causar alteraciones en las medidas de algunos laboratorios incluyendo inducción de anemia, citopenias, elevación en el CPK, niveles alterados de transaminasas y elevación en la creatinina sérica. Las diferentes variaciones en laboratorios esta relacionada a el efecto particular de cada droga sobre las distintas cinasas y el rol metabólico de las mismas.El aumento en el riesgo de infecciones continúa presente en esta categoría de drogas, siendo pulmonía la infección más común75-76. Existe un aumento en la reactivación de herpes zoster que se manifiesta con el uso de todos los inhibidores de Jack, por lo que considera como un efecto de clase77. En los estudios de baricitinib hubo una mayor incidencia de trombosis venosa profunda que estuvo asociada con más frecuencia al uso de la dosis de 4 mg (dosis no aprobada por elFDA)78. Por último, hay un aumento en el riesgo de perforaciones gastrointestinales con el uso de tofacitinib79.

    Existen muchas opciones de tratamiento para manejar AR son numerosas y efectivas; la selección de la terapia adecuada requiere una opinión experta. No sólo hay que comprender los aspectos de eficacia, es imprescindible familiarizarse con los aspectos de seguridad, implementar medidas de prevención, monitorear efectivamente para detectar y manejar posibles efectos secundarios y dar participación activa a los pacientes en la toma de decisión. Estos medicamentos deben elegirse tomando en cuenta las preferencias del paciente: ruta intravenosa, inyectable u oral, sus comorbilidades y los riesgos añadidos que confieren,e incluso en pacientes de edad reproductiva, preocupacionessobre efectos en la fertilidad y posibles efectos teratogénicos. Por esta razón enfatizo, los pacientes de AR deben estar bajo el cuidado de un reumatólogo quien no sólo es un experto en la condición,sino que también está íntimamente familiarizados con los medicamentos modificadores de enfermedad.

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