Es necesario conocer el tiempo esperado para que las terapias induzcan una mejoría y remisión sintomáticas para determinar el momento del seguimiento, la (re)evaluación de la enfermedad y la duración de la persistencia con las terapias.
Por: Abhinav Vasudevan, Peter R Gibson, Daniel R van Langenberg
Es necesario conocer el tiempo esperado para que las terapias induzcan una mejoría y remisión sintomáticas para determinar el momento del seguimiento, la (re)evaluación de la enfermedad y la duración de la persistencia con las terapias, sin embargo, esto rara vez se informa como un resultado en los ensayos clínicos. En esta revisión, exploramos el tiempo hasta la respuesta clínica y la remisión de los tratamientos actuales para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), así como la medicación, el paciente y los factores relacionados con la enfermedad que pueden influir en el tiempo hasta la respuesta clínica.Parece que el tiempo hasta la respuesta terapéutica varía dependiendo de la indicación de la terapia (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa). Los agentes con el tiempo más rápido hasta la respuesta clínica incluyeron corticosteroides, inhibidores de la calcineurina, nutrición enteral exclusiva, aminosalicilatos y terapia con factor de necrosis tumoral que funcionará en la mayoría de los pacientes dentro de los primeros 2 meses. El vedolizumab, el metotrexato y las tiopurinas tuvieron un tiempo más largo hasta la respuesta clínica y pueden tardar varios meses en lograr la máxima eficacia. Los factores que afectan el tiempo hasta la respuesta clínica de las terapias incluyeron el uso de terapia concomitante, la duración de la enfermedad, el tabaquismo, el fenotipo de la enfermedad y la edad avanzada. Parece haber una marcada variación en el tiempo hasta la respuesta clínica para las terapias utilizadas en la EII, que está influenciada aún más por la enfermedad y los factores relacionados con el paciente. Comprender el tiempo esperado para la respuesta terapéutica es integral para informar la toma de decisiones adicionales, mantener un enfoque centrado en el paciente y garantizar que el tratamiento reciba un marco de tiempo adecuado para lograr el máximo beneficio antes del abandono.
Palabras clave: Enfermedad de Crohn, Farmacología clínica, Colitis ulcerosa, Tiopurinas, Enfermedad inflamatoria intestinal, Productos biológicos, Nutrición
Consejo básico: Parece haber una marcada variación en el tiempo hasta la respuesta clínica para las terapias utilizadas en la enfermedad inflamatoria intestinal, que está influenciada aún más por la enfermedad y los factores relacionados con el paciente. La respuesta más rápida se puede esperar con corticosteroides, inhibidores de calcineurina, nutrición enteral exclusiva, aminosalicilatos y terapia con factor de necrosis antitumoral (dentro de los 2 meses), mientras que el metotrexato, las tiopurinas y el vedolizumab pueden tardar varios meses en lograr la respuesta máxima. Hay una falta de informe del tiempo hasta la respuesta de las terapias en los ensayos clínicos para la enfermedad inflamatoria intestinal y esta sigue siendo un área que debe abordarse en estudios futuros.
Introducción
El arsenal terapéutico para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que comprende la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), continúa expandiéndose, brindando valiosas oportunidades adicionales para lograr resultados óptimos a largo plazo para los pacientes. Igualmente, sin embargo, hay una complejidad adicional, proporcional al número de opciones, una mejor comprensión de los riesgos y beneficios, además de los efectos diferenciales de los tratamientos sobre los resultados objetivos de la enfermedad (p. ej., cicatrización de la mucosa), la remisión clínica o los resultados informados por los pacientes.
Sin embargo, cuando se pueden lograr mejores resultados, hay expectativas más altas. Es cada vez más importante con la terapéutica actual que el médico planifique con anticipación, dado que los retrasos en la escalada del tratamiento son probablemente tan comunes y perjudiciales como los retrasos en el diagnóstico en la EII[1]. Por lo tanto, la conciencia del tiempo aproximado esperado para lograr un objetivo de tratamiento es fundamental para tomar decisiones tales como si persistir con una terapia o cambiar a una alternativa. Del mismo modo, uno le hace un flaco favor a su paciente al cambiar prematuramente las terapias antes de que a un agente se le dé un período de tiempo adecuado para lograr la eficacia.
Lograr un tiempo óptimo para la respuesta terapéutica tiene más beneficios en la relación médico-paciente, ya que le permite al médico proporcionar al paciente un marco convincente del período esperado para ver la respuesta a un nuevo medicamento y, con suerte, capacitar al paciente para perseverar y mantener la adherencia a la terapia. Esto es particularmente relevante para las terapias que tienen un tiempo más largo para la respuesta terapéutica, como los inmunomoduladores, donde puede tomar varios meses alcanzar la máxima eficacia terapéutica sin que el paciente necesariamente experimente ningún beneficio de los síntomas durante una parte significativa de esto.
Por lo tanto, el tiempo hasta la respuesta terapéutica es un factor importante pero subestimado en el tratamiento diario de la EII y no ha sido un foco importante de atención en la literatura hasta la fecha. Esta revisión intenta abordar esta necesidad insatisfecha mediante el análisis de la bibliografía disponible relacionada con el tiempo esperado hasta la respuesta clínica para los tratamientos actualmente disponibles en la EII y las medidas que pueden ayudar al médico a determinar si un fármaco ha alcanzado su potencial terapéutico. También analizaremos la enfermedad y los factores relacionados con el paciente que pueden afectar el tiempo de respuesta clínica de las terapias. Los tratamientos analizados en la revisión incluirán corticosteroides, aminosalicilatos (5-ASA), tiopurinas, metotrexato, tratamientos antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF), vedolizumab, inhibidores de la calcineurina y nutrición enteral exclusiva.
DEFINICIÓN DEL TIEMPO HASTA LA RESPUESTA CLÍNICA Y LA REMISIÓN
El concepto de tiempo hasta la respuesta clínica se representa esquemáticamente en la figura 1.1. Dada la falta de enfoque en el tiempo de respuesta en la literatura previa, no existe una definición ampliamente aceptada. En el cuadro 11 figura un resumen de algunos de los componentes importantes del tiempo de respuesta. Estos incluyen el momento más temprano en el que un paciente puede esperar una respuesta, el momento en que la mayoría de los pacientes (es decir, más del 50%) que esperan beneficiarse de la terapia lograrán una respuesta y el punto de tiempo donde el beneficio terapéutico sigue siendo improbable, el llamado tiempo para la futilidad. Para esta revisión, el tiempo hasta la respuesta clínica se refiere al tiempo desde el inicio del tratamiento hasta que el paciente logra una respuesta clínica. Solo se refiere a los pacientes que logran una respuesta clínica y, por lo tanto, puede ayudar al médico a juzgar la probabilidad de que se logre una respuesta en función del tiempo transcurrido en la terapia. Cuando estén disponibles, se informarán estimaciones de los plazos en los que se espera que la mayoría de los pacientes que finalmente responden a la terapia respondan a la terapia. El tiempo hasta la inutilidad del tratamiento se informa en la Tabla 1,1, sin embargo, este no será un enfoque principal de esta revisión.
METOTREXATO
El metotrexato es un análogo del ácido fólico utilizado en el tratamiento de múltiples afecciones autoinmunes, incluida la EII. El metotrexato ha demostrado ser eficaz como terapia de inducción y mantenimiento en la EC, particularmente cuando se administra por vía parenteral. El papel del metotrexato en la CU es menos claro, aunque un ensayo controlado con placebo de metotrexato subcutáneo sugirió eficacia clínica en la inducción de la remisión libre de esteroides [109].
Tiempo de respuesta
EC: Se debe esperar una respuesta clínica dentro de las 12 semanas con metotrexato administrado por vía parenteral de acuerdo con un ensayo abierto, no aleatorizado de Kozarek et al[110]. Un estudio observacional sugirió que la mediana del tiempo de respuesta clínica fue de 9 semanas para la terapia oral y parenteral (aunque el 86% estaba en terapia parenteral en este estudio) y la remisión clínica tomó 22 semanas [111]. A pesar de que la mayoría de los pacientes responden clínicamente dentro de las primeras semanas de terapia, un subgrupo puede tardar hasta 6 meses en responder[83].
CU: Mientras que un ensayo controlado con placebo de metotrexato oral 12,5 mg en pacientes con CU refractaria a esteroides no mostró diferencias significativas en la remisión clínica entre los grupos, aquellos que alcanzaron la remisión clínica con metotrexato tomaron una media de 4,1 meses para hacerlo [112]. Las observaciones no controladas posteriores de Kozarek et al[110] mostraron una respuesta clínica rápida (71% dentro de las 12 semanas) con dosis intramusculares de dosis altas en CU, aunque solo en 7 pacientes. El ECA METEOR, evaluó la eficacia del metotrexato parenteral 25 mg semanales en CU dependiente de esteroides y encontró que casi un tercio de los pacientes tenían remisión clínica sin corticosteroides en la semana 16, que aumentó al 40% en la semana 24 [109]. La remisión endoscópica se logró en una proporción numéricamente mayor que el grupo placebo, pero la diferencia no alcanzó significación estadística, tal vez debido a la falta de poder estadístico.
Factores que afectan el tiempo de respuesta
Vía de administración: Es probable que el metotrexato parenteral generalmente logre un tiempo de respuesta terapéutica más rápido en una mayor proporción de pacientes debido a una mayor biodisponibilidad, aunque la evidencia de apoyo solo se encuentra en la literatura reumatológica[113].
Niveles de fármacos: Actualmente no existe un método fiable para aplicar la monitorización farmacológica terapéutica del metotrexato en la atención rutinaria de la EII y, por lo tanto, esto no es útil para predecir el tiempo hasta la respuesta terapéutica. Los niveles séricos de metotrexato solo son detectables durante aproximadamente 24 h después de la dosis y parecen no correlacionarse con la respuesta clínica en la EII [114], los niveles de adenosina no se correlacionan con la eficacia [115] y los poliglutamatos de metotrexato [metabolitos activos del metotrexato] han mostrado resultados inconsistentes [116-118]. Finalmente, aunque el ácido fólico es un complemento importante para el uso de metotrexato y puede reducir el malestar gastrointestinal y la disfunción hepática, no tiene un impacto aparente en el tiempo de respuesta terapéutica [119].
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
Tacrolimus y ciclosporina son inhibidores de la calcineurina con evidencia en la EII principalmente para la CU resistente a los esteroides. Pequeñas series de casos han sugerido la eficacia de tacrolimus para la inducción de la remisión en la EC luminal[120]. La ciclosporina es una terapia de rescate eficaz en la colitis aguda grave y se ha utilizado en la CU crónica moderada a grave. La ciclosporina oral no parece ser una terapia de inducción efectiva en la EC[121].
Tiempo de respuesta
Tacrolimus: (1) CU: Cuando se dirige a un nivel mínimo de 10-15 ng / ml, tacrolimus induce una respuesta clínica y tasas de curación de la mucosa de 50% -68% y 44% -79% respectivamente, en pacientes con CU dentro de 2 semanas según los resultados de dos ECA, con tasas más bajas observadas en el mayor de estos estudios [122,123]. En contraste, la remisión clínica se informó en solo 9% -20% después de 2 semanas en los estudios antes mencionados, pero entre aquellos que continuaron con tacrolimus, las tasas de remisión aumentaron al 29% en la semana 12, con tasas de curación de la mucosa aumentando de 67% a 86% durante el mismo período de tiempo [122,123]. (2) EC: Las series de casos pequeños sugieren una respuesta clínica igualmente rápida con tacrolimus en EC refractaria a otras terapias, que ocurre dentro de 30-40 días [124,125]. Sin embargo, el tiempo hasta la respuesta terapéutica parece más largo que la CU, con un estudio que encontró que el 36% logró la remisión clínica a los 20 días, que aumentó al 64% a los 120 días [125].
Ciclosporina: CU: La respuesta clínica a la ciclosporina en la colitis aguda grave que no responde a los corticosteroides intravenosos suele ser rápida, con una mediana de tiempo de respuesta reportada de 4-5 días, y la gran mayoría respondió dentro de los 7 días en dos estudios aleatorizados [53,126]. Las tasas de remisión clínica fueron de aproximadamente 65% con ciclosporina en monoterapia y 93% en combinación con esteroides después de 7 días, según los resultados de un estudio aleatorizado de D'Haens et al[127] En los estudios anteriores, la respuesta endoscópica se describió dentro de los 7 días del inicio, con una mejora continua en la actividad endoscópica observada entre las semanas 1 y 4 [126,127].
Factores que afectan el tiempo de respuesta
Dosis y niveles del fármaco: Dirigirse a niveles altos (10-15 ng / ml) de tacrolimus para la inducción parece más efectivo que los niveles bajos (5-10 ng / ml) con posiblemente un tiempo más rápido para la respuesta terapéutica [123]. Para el mantenimiento continuo a partir de entonces, apuntar a niveles mínimos de 5-10 ng / ml parece suficiente [122-125].
Para la ciclosporina, no se logró ningún beneficio adicional en la respuesta clínica con 4 mg / kg en comparación con 2 mg / kg por vía intravenosa en un ECA para la colitis aguda grave con una mediana de tiempo hasta la respuesta de 4 días en ambos grupos, lo que sugiere que las dosis superiores a 2 mg / kg no producen un tiempo de respuesta más rápido [126].
Vía de administración: Un estudio observacional sugirió que el tacrolimus oral e intravenoso logró tasas similares de respuesta clínica en 14 días en la colitis refractaria a esteroides, con niveles séricos comparables de tacrolimus alcanzados con ambas estrategias[128]. Un estudio retrospectivo de ciclosporina oral e intravenosa en colitis ulcerosa encontró una mayor tasa de respuesta clínica temprana (momento exacto no especificado) con ciclosporina oral en comparación con intravenosa (100% vs 65%) a pesar de niveles séricos comparables de fármacos, principalmente debido a tasas más altas de efectos secundarios que requieren el cese del tratamiento con ciclosporina intravenosa [129]. El tiempo hasta la respuesta no se evaluó directamente en este estudio y los grupos difirieron significativamente con mayores proporciones de pacientes hospitalizados y fracasos de corticosteroides intravenosos en el grupo de ciclosporina intravenosa.
NUTRICIÓN ENTERAL EXCLUSIVA
La nutrición enteral exclusiva (NEE) implica la administración de una fórmula nutricional líquida para satisfacer todos los requisitos nutricionales, reemplazando la dieta normal, ya sea por vía oral o por sonda nasoentérica. Se utiliza principalmente para la inducción de la remisión en CD típicamente durante una duración de 6-8 semanas. Si bien la mayoría de los datos provienen de estudios pediátricos, la eficacia también es probable en adultos[130].
El tiempo de respuesta con NEE parece rápido, con el 75% de los pacientes adultos con EC activa logrando la remisión clínica después de 10 días de una alimentación elemental en un ECA pequeño [131]. Otros ECA pequeños han demostrado tasas de remisión clínica del 25% al 80% dentro de las 3-4 semanas posteriores al inicio [132-138]. En dos estudios de cohortes no aleatorizados que utilizaron criterios de valoración objetivos de actividad de la enfermedad, el 44% de los pacientes lograron la curación de la mucosa después de 4 semanas de NEE y, en una cohorte pediátrica, el 36% tuvo curación de la mucosa después de 8 semanas de NEE [139,140].
FACTORES ADICIONALES QUE AFECTAN EL TIEMPO HASTA LA RESPUESTA CLÍNICA
Factores relacionados con la enfermedad
Hay varios factores relacionados con el paciente y la enfermedad que parecen importantes a la hora de predecir la probabilidad de respuesta y el tiempo hasta la respuesta terapéutica en pacientes individuales (véase el cuadro 3).3). Los agentes tienden a lograr un tiempo de respuesta terapéutica más rápido en la CU que en la EC. Esto puede relacionarse con la naturaleza transmural de la EC, por lo que el tratamiento lleva más tiempo para lograr la resolución de los cambios inflamatorios. Esta diferencia en el tiempo de respuesta terapéutica se ejemplifica en los estudios de registro de vedolizumab, donde la terapia de inducción pareció tener tasas de respuesta más altas en la CU que en la EC y los beneficios en la EC se observaron predominantemente más tarde durante la fase de mantenimiento [73,78].
Los pacientes que no han logrado una respuesta adecuada a las terapias previas pueden tener una respuesta más lenta a las terapias posteriores. Esto se observó con la inducción de vedolizumab, donde los fracasos previos anti-TNF lograron tasas de remisión clínica que solo se volvieron significativamente diferentes al placebo después de 10 semanas, en contraste con la cohorte general donde las tasas de remisión clínica fueron más altas en la semana 6 en comparación con el placebo[74]. Se encontraron hallazgos similares de un tiempo más largo hasta la remisión clínica en pacientes que habían recibido infliximab previamente y posteriormente fueron tratados con certolizumab por inducción para EC[69].
Factores relacionados con el paciente
Si bien varios factores adicionales intuitivamente podrían afectar el tiempo de respuesta terapéutica, como el estado nutricional, la edad y el microbioma intestinal, faltan datos publicados. La edad avanzada se asocia típicamente con una tasa de filtración glomerular reducida, mayor estrés oxidativo, mayor volumen de distribución, afecciones comórbidas, disminución del metabolismo hepático y fragilidad, cualquiera de los cuales puede afectar la elección del tratamiento y el tiempo de respuesta clínica de una terapia [141,142]. Por ejemplo, un estudio retrospectivo encontró que las tasas de respuesta clínica a la terapia anti-TNF para la EII en pacientes > 65 años fueron significativamente menores en la semana 10, pero no significativamente diferentes a los 6 meses que los controles emparejados con comorbilidades similares de < 65 años, lo que sugiere un inicio más lento de la respuesta en general[143]. La limitada evidencia disponible también sugiere que la obesidad puede afectar la tasa de respuesta, aunque no se ha estudiado el efecto sobre el tiempo hasta la respuesta. Por ejemplo, un mayor peso basal se asoció con una menor tasa de remisión clínica después de la terapia de inducción con adalimumab en el estudio ULTRA-1 y se ha asociado con una pérdida más temprana de respuesta a infliximab y adalimumab en la EII [59,144,145].
Aunque muchos de estos factores no son modificables, la intervención temprana en el curso de la enfermedad y / o medidas complementarias simples, como mejorar la nutrición, puede permitir un tiempo más rápido para la respuesta terapéutica.
DISCUSIÓN
Esta revisión ha dilucidado múltiples principios importantes del tiempo hasta la respuesta terapéutica con aplicabilidad directa a la práctica clínica. En primer lugar, la paciencia es fundamental (tanto para los pacientes como para los médicos) para obtener los máximos beneficios de algunos agentes, en particular las tiopurinas, el vedolizumab y el metotrexato, con ganancias acumuladas en respuesta a estos agentes hasta 12 meses después del comienzo. De hecho, los beneficios clínicos podrían retrasarse significativamente más allá de que el medicamento alcance los niveles terapéuticos. Por ejemplo, esto se reflejó en un estudio que evaluó si la carga intravenosa inicial de azatioprina podría acelerar el tiempo de respuesta. De hecho, los niveles terapéuticos de 6-TGN se alcanzaron rápidamente. Sin embargo, esto no mejoró el tiempo hasta la respuesta terapéutica en comparación con la administración oral estándar[80]. Por lo tanto, la evaluación de la respuesta debe retrasarse hasta que haya transcurrido el tiempo suficiente para alcanzar la eficacia clínica. Si bien la mejoría sintomática puede ocurrir relativamente temprano después del inicio de muchas terapias, a menudo parece haber un retraso en el logro de la cicatrización de la mucosa, que debe considerarse al interpretar una evaluación endoscópica temprana. Este concepto se demostró en un ensayo controlado aleatorio por Sutherland et al[146] que comparó enemas de aminosalicilato de 4 g con enemas placebo para el tratamiento de la CU distal. Las tasas de respuesta clínica y la endoscopia se midieron a las 3 y 6 semanas, con tasas de respuesta que alcanzaron el 60% en la semana 3 en el brazo de aminosalicilatos, luego se estabilizaron para alcanzar el 68% en la semana 6. Las tasas de curación de la mucosa durante el mismo período aumentaron del 25% al 42%, lo que sugiere un aumento posterior[24]. Además, los pacientes mantuvieron un diario de síntomas durante las primeras dos semanas de este ensayo y el sangrado rectal había cesado en más de la mitad de los pacientes para el día 6, por lo que la mejoría de los síntomas puede haber ocurrido más rápidamente que el momento de la medición del resultado. Por lo tanto, puede ser apropiado retrasar la evaluación hasta después de que haya pasado el tiempo esperado para la respuesta terapéutica.
En segundo lugar, se deduce que un período prolongado de terapia puente, como la administración concomitante de EEN, corticosteroides o incluso quizás tacrolimus, es un componente importante de la planificación del tratamiento, particularmente en pacientes que se encuentran gravemente enfermos, de modo que se evite la recaída si es posible, antes de la respuesta máxima esperada de una terapia recién introducida. En tercer lugar, en agentes en los que es más probable un retraso en el tiempo hasta la respuesta terapéutica, se debe considerar si se pueden emplear métodos potenciales para acelerar el inicio de la acción, como la tiopurina y el alopurinol en combinación o tal vez el uso de EEN en combinación con un agente anti-TNF en la EC como terapia de inducción.
Significativamente, la falta de informes sobre el tiempo de respuesta en los ensayos clínicos es una deficiencia. En su mayoría, los datos deben extrapolarse de los estudios en lugar de informarse directamente. Dada su utilidad en la práctica clínica y los cálculos relativamente básicos requeridos, esto debe abordarse en estudios futuros. El tiempo de respuesta esperado puede ayudar potencialmente en el diseño del ensayo al proporcionar una estimación de la duración necesaria de un estudio para mostrar la máxima eficacia. Por ejemplo, para vedolizumab para el tratamiento de la EC, la tasa de respuesta de CDAI-100 no fue significativa en la semana 6 y solo superó al placebo alrededor de la semana 28[73]. Del mismo modo, también se observaron tasas de respuesta temprana modestas con otra terapia anti-integrina natalizumab en la semana 10 con tasas de respuesta que aumentaron durante la terapia de mantenimiento[147]. El uso de la semana 6 en lugar de la semana 10 o posterior como los tiempos de respuesta para vedolizumab ha sido una crítica de los grandes estudios aleatorizados[77]. Por lo tanto, dicha información puede ser potencialmente reportada en estudios tempranos y, por lo tanto, proporcionar una mayor comprensión de la rapidez de acción de los fármacos o, más ampliamente, las clases de fármacos, que pueden incorporarse en futuros estudios de esa terapia, además de en la práctica clínica.
Finalmente, el concepto de tiempo hasta la respuesta es un término amplio y es probable que se pueda dividir aún más en función de la proporción de pacientes que han respondido a la terapia, como se muestra en la Tabla 1.1. Hay un punto de tiempo en el que la mayoría de los pacientes responderán y luego de esto hay rendimientos progresivamente decrecientes en la probabilidad de una respuesta adicional, que culmina en un punto donde la respuesta es poco probable; el tiempo de la futilidad. Este concepto sigue siendo clínicamente importante, ya que el rendimiento de persistir con la terapia más allá de este punto es bajo y, por lo tanto, coloca a los pacientes en mayor riesgo, con un beneficio mínimo o nulo. Una vez más, dicha información se incluya idealmente en los datos publicados para ayudar mejor a los médicos con las decisiones terapéuticas.
CONCLUSIÓN
En una enfermedad crónica como la EII, donde muchas terapias son efectivas pero de inicio de acción relativamente lento, el tiempo de respuesta terapéutica es de importancia central tanto cuantitativamente para enmarcar las expectativas del paciente y la toma de decisiones del médico, como también fomentando conceptualmente la mentalidad de planificación anticipada del tratamiento, superposición de terapias puente y precisión en la determinación del fracaso terapéutico. Además, en contraste con el informe homogeneizado y grupal de los resultados de los ECA seminales como el estándar de referencia para cada nuevo agente, el tiempo hasta la respuesta terapéutica es inherentemente centrado en el paciente e individualizado. Esto no solo se debe a que tiene el potencial de variar según la indicación, la dosis, los factores demográficos y clínicos y depende del punto final que se elija (es decir, respuesta clínica, remisión o remisión endoscópica), sino que se puede argumentar que el tiempo hasta la respuesta terapéutica es de mucha mayor relevancia para los pacientes y quizás incluso para los médicos en la práctica diaria. Por lo tanto, los estudios futuros deberían examinar e incorporar más este paradigma.
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